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醫護人員細心呵護先心病患兒。

科技日報記者 代小佩

如何預測胎兒罹患先天性心臟病（以下簡稱先心病）的風險？也許用孕媽媽的一滴血就可以。

復旦大學多學科團隊與上海交通大學醫學院附屬新華醫院合作研究發現，孕早期母親的血漿蛋白標志物可預測胎兒先心病的發生。日前，歐洲分子生物學組織（EMBO）旗下權威期刊《恩博分子醫學》雜志發表了相關研究成果。論文共同通訊作者、復旦大學人類表型組研究院副院長丁琛研究員表示，研究團隊未來將會在更大范圍的人群中，驗證該預測模型的效能，并研發相關檢測試劑盒。

先心病發病率高但預測困難

出生缺陷是許多準爸媽擔憂的問題之一，嚴重的出生缺陷甚至會導致嬰幼兒死亡和先天殘疾。目前已知的出生缺陷病種超過8000種，且病因復雜，多數病種的發病機制尚不明確。防治出生缺陷始終是世界性難題。

先心病是指胎兒時期心血管發育異常引起的先天性疾病，其危險因素包含先心病家族史、心外畸形、孕婦罹患糖尿病、不良妊娠史等。《中國心血管健康與疾病報告2022》顯示，先心病在全國多地均位居新生兒出生缺陷首位。另一項評估中國新生兒先心病檢出率及空間分布特征的分析結果顯示，全國新生兒先心病檢出率持續上升，從1980—1984年的0.201‰上升到2015—2019年的4.905‰。

丁琛介紹，目前全球范圍內還沒有很好的預測先心病的手段。“一般是在孕媽媽孕中期時，通過超聲檢測評估孩子的心臟狀況，或等孩子出生后通過超聲心動圖評估，有的可能還需要使用心導管和心血管造影檢查進行診斷。但孩子出生后再發現先心病為時已晚，失去了在胎兒階段進行早期干預的機會。”丁琛說。

論文第一作者、復旦大學人類表型組研究院博士生殷亞楠介紹，目前的先心病診斷手段也都存在一定的局限性。如胎兒超聲心動圖可能會受到孕婦肥胖程度、超聲設備的分辨率以及檢測者的經驗和技術等因素影響；多層螺旋CT及X線檢查具有一定的輻射性；磁共振成像耗時長等。此外，還有一種手段是利用MicoRNA評估胎兒心臟健康程度的分子檢測技術，但其預測效能還不足以廣泛推廣至臨床。

血液識別或成突破口

有沒有一種方法能更早、更快、更準確地預測先心病的風險？基于既往研究經驗，研究團隊猜想，孕媽媽的血液里或許藏著這個問題的答案。

這一想法的產生與蛋白質在人體內扮演的角色有關。“蛋白質是生命活動的真正執行者，人體是否罹患某種疾病，與蛋白質密切相關。而血液中有人體所有類型的蛋白，細胞的新生、衰老、死亡、分裂等都與血液緊密相連。因此通過血液可以檢測到器官的特定蛋白。”丁琛說。

在臨床上，這樣的例子有很多。比如，當肝細胞發生炎癥、中毒、壞死等時，會造成肝細胞的受損，肝細胞內的轉氨酶便會釋放到血液里，使血清轉氨酶升高。

目前一些研究發現，母親體內的內環境變化以及血液中各種蛋白質濃度或活性的改變，有可能影響到胎兒心臟的發育。同時，胎兒心血管系統的結構和功能發育缺陷，也可能反映在母體外周血的蛋白質組成中。“因此，檢測母親孕早期的血液中蛋白構成的變化，可能有助于建立一種客觀的診斷方法，進一步完善先心病宮內的早期診斷，提高先心病的預測效能。”殷亞楠說。

基于以上假設，研究團隊招募了207名孕婦開展病例對照研究，其中包括104名生產過先心病患兒的母親作為病例組，以及103名生產過健康嬰兒的母親作為健康對照組。研究團隊拿到了兩組人群妊娠早期（10—12周孕齡）采集的血漿樣本，通過回顧性研究對這些樣本進行了蛋白質組學分析。

結果發現，病例組及對照組之間存在顯著差異。研究團隊使用機器學習方法建立了一個高靈敏度且具有特異性的蛋白質組合模型作為診斷工具，該模型的靈敏度和特異性都在90%以上。一系列測算研究表明，該模型有較好的診斷價值。論文共同通訊作者、上海交通大學醫學院附屬新華醫院孫錕教授認為，這項工作為先心病研究者提供了非常有價值的蛋白質組學資源，有助于進一步探索先心病發病機制，并為潛在的治療策略提供線索。

預測模型還需驗證完善

目前，上述預測模型涉及數十種蛋白質組、數千種蛋白。由于涉及蛋白質種類很多，直接將這個模型應用于臨床的話，預測成本太高。

丁琛說，研究團隊接下來的重點研究方向，就是把蛋白質標志物從數千種上百種，降低到幾種甚至一兩種，從而實現在不降低預測效能的情況下，通過少數幾種標志物就可進行風險預測，推動這一成果應用于臨床。

研究團隊希望將來預測胎兒先心病的風險，就像通過人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測懷孕一樣，簡單、準確、高效。“當然，這還有很長的路要走，急不來。”丁琛表示，將研究成果推廣到臨床前，還要從兩方面進行突破。首先，需要大量樣本和長期的時間對現有預測模型進行驗證和完善。其次，在完善模型之后，還需要有經驗的團隊展開臨床方面的研究，如招募有效的志愿者，進行前瞻性、大隊列的研究設計。

丁琛說：“因為我們的研究結果最終將影響醫療決策，因此，一定要非常嚴肅認真進行驗證，按照科學規律開展前瞻性、多中心的臨床試驗。要通過嚴格的循證醫學研究篩選出用于預測胎兒先心病的標志物，讓這個預測模型的準確率提高并經得起考驗。”

殷亞楠介紹，接下來，研究團隊計劃在更大范圍的人群中驗證該模型的效能，進一步研究蛋白質組模塊與先心病表型亞組的匹配現象，并對發現的共同蛋白質組學特征進行機制研究。同時，團隊還計劃推動研發相關檢測試劑盒，助力實現“滴血識別”的可能，降低單次檢測成本并提高其可及性，提升我國先心病篩查的能力。

此外，丁琛特別說明，這個模型是用于預測先心病風險，而不是用來診斷疾病。研究的本意是預測到先心病風險后，通過早期積極的、科學合理的干預來降低風險，讓胎兒更健康，而不是放棄這個胎兒。“我們認為，哪怕風險是存在的，也可以通過干預將風險降到最低，甚至逆轉不良結局。”丁琛說。