近日，權威學術期刊《科學轉化醫學》刊登了一篇有關CAR-T細胞的新研究，來自美國丹娜-法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）和麻省總醫院（Mass General Cancer Center）的科研團隊，給CAR-T細胞設計了一套“開關”系統，能夠可逆地調節其活性，有助于提高CAR-T細胞療法的安全性。
CAR-T細胞是經過基因修飾的免疫T細胞，通過表達嵌合抗原受體（CAR），識別并結合癌細胞表面的蛋白，激活免疫反應，攻擊腫瘤細胞。一旦注入患者體內，它們可在數周至數月內增殖并殺死腫瘤細胞。然而，在某些情況下，CAR-T細胞不受控制地增殖，會引起嚴重的炎性反應，危及生命。如果能夠在不同時間點精確地控制CAR-T細胞的劑量，將有助于減輕毒副作用。
為此，這支科研團隊創建了一種分子開關來調節CAR-T細胞的活性。有意思的是，他們的調節方式看起來很簡單，只需要給予一種常用的抗癌藥物——來那度胺（lenalidomide）即可實現。
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為了構建這種分子開關，研究人員利用了一項被稱為靶向蛋白降解的新穎技術。在細胞內，不需要的或異常蛋白質會被貼上專門的蛋白標簽，隨后被送入類似于垃圾處理站一樣的區域得到處理。而包括來那度胺在內的少數藥物可以通過該途徑靶向降解特定蛋白發揮作用。
研究人員利用這一機制改造了小蛋白標簽，當這種降解標簽被貼在CAR上后，在施用來那度胺期間，被標記的CAR就會被降解，從而阻止T細胞識別癌細胞。由于T細胞還會不斷制造CAR蛋白，在撤除來那度胺后，新生成的CAR蛋白逐漸累積，CAR-T細胞恢復抗腫瘤功能。這種“關閉型”系統的目的是使患者能夠暫時關停體內的CAR-T細胞，在降低短期毒性的同時，又不影響長期的治療效果。
科學家們還通過進一步改造與來那度胺物理相互作用的蛋白質，構建了一個“開啟型”CAR。這個系統具備更高的安全性，T細胞需要同時在來那度胺和靶抗原的雙重作用下才能被激活，因此只有在施加藥物期間才能識別和攻擊腫瘤細胞，從而可以控制T細胞激活的時間。如果用于治療對來那度胺敏感的多發性骨髓瘤等癌癥，開啟型CAR-T細胞可以讓免疫細胞和控制它們的藥物發揮協同攻擊效應。
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CAR-T細胞療法已經在多種血液腫瘤的治療取得了令人矚目的成功，迄今為止已有三種CAR-T療法。科學家們正在研究一系列不同的方法，期望克服包括毒性問題在內的一些障礙，將CAR-T療法的適應癥覆蓋范圍擴大到其他實體瘤。
丹娜-法伯癌癥研究所腫瘤學系主任、共同通訊作者Benjamin Ebert博士表示：“我們的長期目標是開發出可由不同藥物來控制的不同開關，最終擁有更復雜多樣的細胞療法。“
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