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　　科幻小說中經常會出現這樣的畫面：宇航員躺進休眠艙，進入人造冬眠狀態來度過漫長的太空旅行。而在現實中，也有許多科學家在破解人造冬眠的秘密，一旦成功，我們可能迎來醫學和宇航技術領域中里程碑式的發明。

　　撰文 | 馬泰奧·切里（Matteo Cerri）

　　翻譯 | 曹樂

　　從2000年開始，美國科學界掀起了一股新的學術潮流，旨在研究如何阻止所謂的 “肥胖流行病”。導致人體肥胖的原因有很多，但簡單來說，如果人體攝入的能量超過了消耗量，那么多余的能量就會以脂肪的形式累積，最后造成肥胖。在這種理論的基礎上，有科學家提出可以通過增加人體能量消耗量預防肥胖。我在美國做博士后的時候，也和一群科學家開展了相關的研究。

　　當時，我們將注意力集中在了棕色脂肪組織上。棕色脂肪組織可以通過消耗能量產生熱量，因此，我們猜想激活棕色脂肪組織或許能刺激身體消耗能量，進而減輕體重。在那個時候，科學界有關大腦對棕色脂肪組織調控機制的研究還處于一片空白。直到2009年，人們才發現棕色脂肪不僅在人體內很活躍，而且還能調節生理功能。但是，我們要如何激活棕色脂肪組織？這一直是困擾著科學家的問題。

　　就已有的知識來看，科學家曾鎖定了幾個可以控制棕色脂肪組織功能的腦區。其中最有趣的腦區是腦干，這個腦區的神經元是控制人體代謝功能的開關。這些神經元在活躍狀態下，能夠極大地增加人體的能量消耗。但是，當時大家都在研究應對肥胖的方法，一直沒有人想到過要把這個神奇的“開關”關上。當我們反過來思考這個問題，卻獲得了一種全新的研究思路：如果關掉位于腦干的代謝開關，能否讓人類模擬冬眠？

　　在為大家詳細介紹讓大腦處于模擬冬眠狀態的諸多好處之前，我想先來簡單回顧歷史上的相關研究，告訴大家什么是冬眠，以及冬眠狀態有什么獨特之處。

　　在過去，科學家一度認為，冬眠就是動物處于一種持續的睡眠狀態。著名的博物學家、生物學家拉扎羅·斯帕蘭扎尼（Lazzaro Spallanzani）在18世紀的研究記錄中也提及了這種狀態。在一些爬山愛好者中，流傳著這樣一個故事：從秋天開始，野外的土撥鼠數量就會不斷減少直至消失，然后在春天又重新出現。那么，消失的這幾個月中，土撥鼠去哪里了？答案就是它們進入了昏睡狀態。更準確的描述是，土撥鼠在這段時間處于冬眠狀態。在日常交流中，我們習慣于將冬眠定義為長時間的睡眠狀態。試想，誰不愿意在冬日的早晨多睡一會？實際上，我們在這一點上可能與動物的冬眠需求一樣。

　　我們現在知道，冬眠是一種和睡眠完全不同的狀態。我們能根據快速動眼現象，將冬眠和昏迷、全身麻醉或者其他任何已知的狀態區別開來。那究竟什么是冬眠呢？冬眠有著典型的代謝特征，比如冬眠的動物能夠自主關閉新陳代謝過程。簡而言之，就是它們能夠極大程度降低身體的能量代謝需求。打個簡單的比方，冬眠就好比一臺電腦進入了待機狀態。此時，動物的體溫會降低。但是，體溫降低并不是冬眠時發生的第一件事情，相反，這是隨著時間慢慢發生的，因為身體首先會大幅降低能量消耗，此時不再有熱量產生，這才引起體溫的下降。

　　而借此機會，我也想給大家介紹另一種狀態：機體自主抑制能量消耗的過程——非活動狀態（torpor）。這種狀態指的是動物在遇到不利環境時會主動降低體溫、減少代謝活動的狀態，這一過程可以持續幾小時到幾天。當然，當非活動狀態持續更長時間，比如幾個月時，就成了我們說的冬眠。

　　體溫競賽

　　說到這里，我們就產生了一個疑問，為什么動物會出現非活動狀態和冬眠現象？從分類學來說，動物可以被劃分為恒溫動物（溫血動物）和變溫動物（冷血動物），而哺乳動物屬于恒溫動物。事實上，哺乳動物間也存在一些差異。那些可以冬眠的哺乳動物其實并不是純正的恒溫動物，研究者將這些動物稱做“異溫動物”。現在，科學家正嘗試破解異溫動物自主關閉新陳代謝從而使體溫降低的機制。異溫動物的體溫最低可以達到多少？已知的最低記錄是來自北極圈的一種松鼠，它們的體溫最低可以達到零下2℃左右。這些例子提示我們，想要研究冬眠，可能還得從2億年前的恒溫動物開始。

　　在演化史的開端，早期的哺乳動物可以利用恒溫特性在晚上出來活動，以此躲避變溫動物在白天對它們的捕食。這正是視光學專家戈登·林恩·沃爾斯（Gordon Lynn Walls）早在1942年就提出的“夜行瓶頸”假說。哺乳動物祖先只有到了晚上才敢出來活動，因為依賴陽光維持體溫的恐龍，在夜晚的活動明顯下降。然而，除了大型的霸王龍之外，還有一部分小型恐龍，這些小型恐龍的身體逐漸適應了夜晚的低溫，開始在夜間捕食哺乳動物。在演化過程中，這些小型恐龍開始通過防止溫度散失來減少熱量消耗。在這種情況下，原始羽毛出現了。

　　季節性睡眠。棕熊（Ursus arctos）可以在冬天到來或嗜睡時自發進入冬眠狀態，冬眠期間它們幾乎會暫停新陳代謝。

　　因此，哺乳動物的祖先和捕食者之間進行了持續數千萬年的體溫調節競賽。哺乳動物試圖通過吃更多的食物來維持身體的溫度，而像蜥蜴這樣的捕食者，則試圖通過減少熱量擴散來達到這個目的。

　　很長一段時間以來，哺乳動物一直走在演化的邊緣，一旦它們的體溫調節策略失敗，就可能面臨滅絕危機。幸運的是，包括人類在內的哺乳動物選擇了更加高效、經濟地使用能量，避免了能量耗竭。為了滿足機體代謝的需求，我們除了多攝取食物之外，還盡可能地保存自身的能量。因此，人類在非睡眠時期卻又不怎么活躍時，也會進入非活動狀態。

　　截至目前，大多數研究人員認為最早的哺乳動物是異溫動物，這意味著異溫是哺乳動物祖先所共有的特征。而哺乳動物的后代很可能在演化中保留了在冬眠中維持生命功能的基因。2002年，當時任職于意大利摩德納大學的精神病學教授彼得羅·科爾泰利（Pietro Cortelli）及其同事描述了一種自發進入休眠狀態的罕見疾病，這無疑支持了哺乳動物能進入非活動狀態的觀點。

　　醫學應用前景

　　人為誘導人類進入休眠或是冬眠狀態具備誘人的臨床應用前景。如果你將大腦想象成一只小動物，那么只要心臟和循環系統不斷運輸食物來喂養它，就會一切正常。但是，如果由于某種原因，出現了食物短缺會怎樣？大腦本身是一個能量充沛的器官，可以在短時間內不攝取能量而繼續維持工作。但如果大腦長時間缺乏能量，將引發腦死亡。假如我們的大腦像松鼠大腦一樣，它就可以通過進入冬眠狀態來抵御能量短缺的狀態。遺憾的是，現實生活中人類無法像松鼠那樣進入冬眠狀態，因此人類大腦會因為心臟驟停或中風導致的能量供給不足而受損。

　　體溫療法現在已經是很多醫院會采用的醫療方法，這種方法可以幫助患者在中風或者心臟驟停的狀態下降低大腦能量需求，從而保護大腦功能。治療時，醫生會給病人輸送低溫液體，或是將病人的身體暴露在流動的冷空氣中，使得病人進入低溫狀態。但是，人類的身體在感知到體溫下降時，會采取一系列措施進行抵抗，包括最大程度地提高新陳代謝來應對體溫降低，所以低溫療法的治療溫度不會低于34℃。

　　值得注意的是，低溫療法和冬眠中的身體反應是截然相反的。低溫療法是主動給病人降低體溫，如果療法生效，體溫降低后新陳代謝也會隨之降低；而冬眠是首先降低新陳代謝，體溫降低只是代謝下降的結果。如果我們能夠模擬冬眠的狀態，這將幫助我們避免低溫治療中諸如心率失常等副作用。人造冬眠的臨床應用價值很高，一方面可以避免患者產生腦損傷，另一方面也可以減輕醫療系統中因為中風而付出的額外成本。

　　相關領域的科學家一直秉承著這一目的來進行人造冬眠的研究。但近年來，涌現了許多人造冬眠的其他應用潛力。例如，科學家發現，處于冬眠狀態時，動物的神經系統中會發生更多令人驚訝的事情。

　　神經元是組成中樞神經系統的基礎細胞，它們之間形成了數以億計的細胞連接——突觸，突觸能讓神經元之間相互交流。研究者觀測到，冬眠狀態時，tau蛋白會發生變化，而這種蛋白能調節神經元功能。另外，在阿爾茨海默病等神經退行性疾病患者的大腦中，也經常檢測出異常的tau蛋白。因此，人們可能會認為冬眠就像是進入了癡呆狀態。而事實上，這種狀態并不是持續的，動物會在脫離冬眠的幾個小時內就能恢復突觸連接數量，tau蛋白也會恢復正常。隨著研究的不斷深入，科學家發現在冬眠的過程中，動物體內的各個器官和系統都會經歷與其功能有關的重大變化。

　　tau蛋白改變形狀。在冬眠狀態下，tau蛋白（橙色）會發生一些可逆性變化，這些變化特征常見于阿爾茨海默病人的大腦中。

　　冬眠動物的免疫系統也很特別，它們的淋巴細胞會在循環系統中產生并像鮭魚歸巢一樣回到淋巴結；血小板也有相同的特點，只不過最終會回到肝臟。此外，冬眠時動物消化系統中的微生物種群和粘膜的炎癥狀態都會發生改變。更神奇的是，冬眠狀態會使得癌細胞停止增殖，腫瘤也不再增生。

　　過去，美國的一些抗癌療法研究就和這些觀察密切相關。在當時，比正常體溫低9℃是人體降溫試驗的極限，也就是說人類可以在降低到這一溫度后被重新喚醒。盡管單純降低體溫并不能殺死腫瘤，因為癌細胞會在被喚醒時重新開始增殖。但科學家在想，如果能利用人造冬眠暫停癌細胞的增殖，可能會使得化療和放療更加有效。不過至今為止，這種策略僅在理論上可行，沒有人體試驗可以支持這一理論。理論來說，在人造冬眠期間，生命體會進入一種新的功能模式，這一模式可以用于臨床治療干預，不過這些研究往往不會獲批開展臨床試驗。

　　誘導動物冬眠

　　我們有可能在從來不會冬眠（包括人類在內）的動物中人為誘導冬眠嗎？在十幾年之前，這種想法還被當作天方夜譚。而最近十幾年，這個方向涌現了許多的新發現，值得一提的是來自美國華盛頓大學的馬克·羅斯（Mark Roth）及其同事在2005年發表在《科學》上的實驗。他們研究發現，極低劑量的硫化氫可以使實驗室小鼠進入“休眠”狀態， “休眠”是被用來定義人造冬眠的術語之一。但在本文中，我將仍然使用人造冬眠一詞來指代人為誘導冬眠特征的狀態。

　　羅斯的工作讓人們對人造冬眠產生了很大的期望，硫化氫看起來效果顯著，并且是一種易于管理的氣體。然而，他們一開始只做了小鼠實驗，因此有人對此提出了質疑，質疑點恰好就是小鼠本身。因為在適當的條件下，小鼠能夠自發地進入“休眠”狀態。因此，有可能硫化氫本身并沒有產生人造冬眠效果，而是硫化氫刺激了小鼠進入“休眠”狀態。但是，隨后羅斯在非冬眠動物中進行了硫化氫測試，獲得了和小鼠實驗一樣的結果。而為了避免上述質疑，科學家開始選擇不會進入“休眠”狀態的動物模型，大鼠成了最好的選擇。

　　2013年的兩項實驗表明，大鼠也可以經誘導進入人造冬眠狀態。我負責完成了其中一項實驗，該實驗采用的方法在相關領域內都是比較特別的。我們知道冬眠是新陳代謝降低引起的，而線粒體是細胞中負責新陳代謝的細胞器，因此，大多數科學家認為能夠設法降低線粒體的活性來達到人造冬眠效果。由于線粒體可以利用氧氣產生能量，而硫化氫恰好能抑制線粒體的活性，綜合上面的硫化氫實驗，我們認為線粒體活性的降低肯定在冬眠中起到了作用。但是，想要找到一種非特異性阻止細胞生產能量的物質還很難。

　　如果說細胞是一艘大船，為了阻礙這艘船的航行，我們可能會選擇直接解雇船上認真工作的水手或者負責引擎的機械師，甚至可以讓廚師不準備食物。而實際上，冬眠中發生的事情和上面的這些想象是不同的：比如我們無法完全解雇水手，水手們在接到指揮官減少能耗的命令后，仍然會保障船只前進，他們會打包食物并放在船艙中以備不時之需。而且他們會保留那些必不可少的服務，比如保持工作間的燈不關，以便船長可以知曉船的狀態。

　　為了避免上述情況，我們有了一個新的想法：“欺騙大腦”，讓它相信機體不再需要產生能量。經過許多嘗試后，我們實現了這一成果，并發表在2013年的《神經科學雜志》（Journal of Neuroscience）上。研究中我們使用藥物欺騙了那些我們曾經試圖激活用以抵抗肥胖的神經元。幾個月后，美國俄勒岡健康與科學大學的多梅尼科·圖波內（Domenico Tupone）也在《神經科學雜志》發表了類似的結果，他們的研究表明，激活腺苷受體也可以實現欺騙大腦，讓動物冬眠的目的。目前，這是僅有的兩個可以在非冬眠動物中安全、有效地實現人造冬眠的實驗，但這距離在臨床中應用還有很長的路要走。

　　更廣泛的應用

　　在那之后，我接到了一名同事的電話。他告訴我，歐洲航天局正在考慮成立一個致力于探索冬眠機制的研究小組，他們想知道我是否有興趣加入。我選擇了加入這個研究小組。

　　我們常在科幻小說中讀到人造冬眠，許多科幻電影也都離不開人造冬眠艙的情節。不過，我還是想告訴大家，我們對太陽系的探索仍處在初始階段，而想在航天領域中應用人造冬眠還不太現實。

　　但是，我們仍然能討論在人造冬眠狀態下進行太空旅行的諸多好處。首先是宇航員的進食量問題，冬眠的人將不需要進食或飲水，甚至不會產生生理廢物。這將大大減少需要攜帶的食物量，并節省大量的經費。第二個好處是，人造冬眠有益于宇航員的心理健康，可以降低他們生活在微重力條件下以及遠離地球的心理壓力。在長時間的太空旅行中，不排除個別宇航員會出現精神問題。但如果宇航員是在人造冬眠狀態下，就可以減少產生精神問題的風險。

　　人造冬眠的第三個優點是有助于肌肉和骨骼的健康。或許我們曾在電視上看到過這樣的畫面——長期經歷太空任務的宇航員返回地球后，需要被人攙扶著走出太空艙。這是因為在太空中，宇航員的身體失去了地面重力刺激，他們的肌肉會逐漸失去力量，骨頭也變得更脆弱了，而骨質疏松癥就是宇航員執行太空任務后常見的后遺癥。意外的是，即使冬眠的動物數個月都不活動，它們也不會出現肌肉無力和骨質疏松的癥狀。我們仍然不清楚冬眠是如何保護動物的肌肉和骨骼健康的，但為了幫助維持宇航員的健康，我們必定需要對此機制進行驗證。

　　人造冬眠除了這些好處之外，還有一項非常重要的生物學優勢，那就是它可以幫助探索太陽系的宇航員抵抗來自宇宙的輻射。在宇宙中，質子會以很高的速度傳播，地球磁場能夠阻隔大部分質子并保護我們不受輻射攻擊。但是，身處太空環境的宇航員則失去了這種保護，必然會受到大量輻射。目前，我們唯一的應對方法就是加強太空艙的輻射屏蔽能力。不過，人造冬眠或許也可以幫助宇航員抵抗輻射。

　　有研究發現，冬眠動物在代謝活動降低時，似乎也能夠獲得一定程度的輻射防護能力。科學家已經進行了不少測試冬眠動物對輻射反應的實驗。最近，我與美國核物理研究所的同事一起，在《太空研究中的生命科學》（Life Science in Space Research）上發表了這些研究的綜述。總的來說，這些實驗結果十分令人驚訝。冬眠讓動物對輻射造成的生物損傷獲得了很高的抵抗力，即使在輻射極高的情況下也是如此。長久以來，科學家認為冬眠動物獲得的這種保護機制是冬眠時的細胞活動停滯造成的。當細胞不分裂時，DNA也不復制了，從而能受到更多保護。還有一些實驗結果顯示，在冬眠時組織相對缺氧，這將有助于減少輻射造成的損傷。

　　2017年，印度新德里核醫學與聯合科學研究所的普雷姆·庫馬爾·因德拉岡蒂（Prem Kumar Indraganti）在《科學報告》（Scientific Reports）上發表了一項有爭議的實驗結果，他發現動物即使先受到輻射再進入人造冬眠狀態，仍能獲得輻射抵抗能力。這項研究也讓科學家看到了其他的方向，如果因德拉岡蒂的實驗沒有問題，人造冬眠將可能成為一種有效的療法，用于治療暴露于致命劑量輻射中的人，例如需要維修核電站故障的技術人員。當然，除了缺氧和細胞復制受阻，我們還需要其他機制來解釋人造冬眠的輻射保護能力。例如，DNA修復機制在低溫下效果更好嗎？這是目前正在研究的一個方向。

　　不管怎樣，人造冬眠仍有可能是醫學界和太空探索中具有深遠影響的技術。從生理學的角度來看，它是生命一種全新的生存形式，我們必須像尋找系外行星一樣，對人造冬眠加以探索。