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地球生命演化的過程，就是DNA、RNA和蛋白質(zhì)這三種物質(zhì)跳的一場漫長的華爾茲，但我們并不知道這場華爾茲是如何邁出的第一步的。DNA和蛋白質(zhì)究竟是誰更先誕生的，又如何幫助演化的呢？有一個關(guān)鍵的角色——原始核糖體，找到它，或許可以幫我們解釋生命的起源。

撰文 | 顧舒晨

生命的起源一直是科學界爭論不休的問題，從古至今，世界各地都有著不同的傳說，如西方的創(chuàng)世說，中國的盤古開天地說等等。直到19世紀，伴隨著達爾文《物種起源》一書的問世，生物科學發(fā)生了前所未有的大變革，為人類揭示生命起源這一千古之謎帶來了一絲曙光。在達爾文的理論中，地球生命的演化，特別是從化學過程到生物過程的演化，一直是他孜孜以求的重要問題，而其中構(gòu)成生命的遺傳物質(zhì)的出現(xiàn)是最令人難以捉摸的。

“RNA世界”的提出

現(xiàn)如今，我們已經(jīng)知道構(gòu)成生命的最重要的物質(zhì)包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)，它們之間構(gòu)成了極其復雜的化學反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。今天，所有已知的生物都使用同樣的遺傳分子“核酸”來存儲信息，在所有的生命體內(nèi)都有兩種核酸：DNA（脫氧核糖核酸）和RNA（核糖核酸）。DNA負責編碼基因中的遺傳信息，并由DNA轉(zhuǎn)錄生成RNA，遺傳基因最終通過RNA翻譯成為蛋白質(zhì)。作為細胞最重要的組成成分，蛋白質(zhì)最終執(zhí)行絕大多數(shù)分子功能，比如協(xié)助DNA到RNA和RNA到蛋白質(zhì)這兩個流程的轉(zhuǎn)化，這一過程就是生物學上著名的“中心法則”[1]。從某種意義上說，40億年來生命史就是這三種物質(zhì)跳的一場漫長的華爾茲，但我們并不知道這場華爾茲是如何邁出的第一步的。雖然這些遺傳信息在如今的生化機制上始于DNA，但在進化史上最早存在的是哪種物質(zhì)卻并不清楚。

圖1：中心法則

最初人們將注意力集中在DNA和蛋白質(zhì)上，因為前者是遺傳信息的起點，而蛋白質(zhì)是生命活動中最重要的功能物質(zhì)，但最終這兩種討論都陷入了兩難。正如中心法則（圖1）顯示的那樣，看起來起點應(yīng)該是DNA，由DNA向蛋白質(zhì)流動，按照這樣的理論，DNA應(yīng)該出現(xiàn)在蛋白質(zhì)之前。但是，問題并沒有這么簡單，DNA需要自我復制才能保證生命在40億年的歲月中延綿不絕，而這個過程單靠DNA自己是無法完成的，它需要經(jīng)過特定的酶才能完成復制，這些酶統(tǒng)統(tǒng)都是蛋白質(zhì)。因此，在生命起源的討論中，DNA和蛋白質(zhì)的起源問題就變成了分子生物學版本的“先有雞還是先有蛋”。（編者注：類似的問題在線粒體的起源上也存在，參見《線粒體起源之謎：真核細胞的能量工廠，究竟是如何建成的？》）

當然在生命產(chǎn)生之初不可能一下子擁有這整套精密的機制，更可能是某個更加簡易且能行使所有功能的版本。上世紀70年代，美國科羅拉多大學的科學家Thomas Cech在研究真核細胞的“RNA剪接”現(xiàn)象時，發(fā)現(xiàn)RNA分子在不需要蛋白的情況下就能自我催化剪接[2]。首次證明了RNA分子并不只是一個被動的遺傳信息載體，它們也可以有蛋白的催化功能，并能參與細胞的反應(yīng)。隨后，美國耶魯大學的科學家Sidney Altman發(fā)現(xiàn)大腸桿菌的核糖核酸酶P的RNA部分也具有全酶的催化活性[3]。這兩項發(fā)現(xiàn)都顛覆了所有酶都是蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)概念，也讓他們共享了1989年的諾貝爾化學獎。

這些發(fā)現(xiàn)向大家展示了RNA的能力，既能頂替DNA編碼遺傳信息，還可以有蛋白的酶催化功能，也就是說，RNA可肩負儲存遺傳信息和催化反應(yīng)兩大重任。這意味著RNA分子可能拋開DNA和蛋白質(zhì)，獨霸天下。這一發(fā)現(xiàn)讓另一位諾獎得主Walter Gilbert在Nature雜志上高調(diào)提出“RNA世界”（The RNA World）的論點[4]。“RNA世界”學說認為：生命最初可能是以RNA的形式出現(xiàn)，隨著環(huán)境的改變，進化出現(xiàn)了如今的DNA和蛋白質(zhì)。最初的RNA具有與如今DNA分子一樣的儲存遺傳信息的功能，同時也擁有如蛋白酶一樣的催化功能，為早期的細胞或者生命運動提供了一切所需的前提條件。

原始核糖體存在嗎？

“RNA世界”指明了生命起源的奧秘嗎？非也，該學說仍然存在很多問題，比如單憑RNA自己如何產(chǎn)生蛋白質(zhì)就難以解釋。在細胞中,蛋白質(zhì)的產(chǎn)生是遺傳物質(zhì)從DNA轉(zhuǎn)錄到mRNA（信使核糖核酸）上，再根據(jù)mRNA中的堿基排列順序轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍踪|(zhì)或多肽（可以看作迷你蛋白），而這一過程需要在細胞中的“核糖體”這一細胞器中完成。因此，要生產(chǎn)蛋白就必須先有核糖體。于是有科學家提出在生命起源階段，當RNA演化出能合成蛋白質(zhì)的能力時應(yīng)該存在一種“原始核糖體”（protoribosome），這種原始核糖體甚至就是“元生命”了。那么這種元生命的原始核糖體到底是否存在，就成了這個科學假說中非常重要的論據(jù)，支持者要么在自然界中尋找到，要么在實驗室中制造出這個元生命。最近在實驗室制造元生命的研究獲得了重要進展。2022年2月，來自以色列魏茨曼科學研究所的Yonath團隊于Nucleic Acids Research發(fā)表論文，他們在實驗室中重建了原始核糖體，并重現(xiàn)了它合成蛋白的過程[6]。

2000年，科學家們就發(fā)布了完整核糖體的精確結(jié)構(gòu)，這一成就為他們贏得了2009年的諾貝爾化學獎，其中就包括Ada Yonath。2000年Yonath團隊鑒定出了核糖體的結(jié)構(gòu)，它由蛋白質(zhì)和RNA組成，并被排列成兩個不同大小的亞基[5]。雖然這些素材來自極端微生物細菌，但隨著其他生物體的核糖體結(jié)構(gòu)被發(fā)表，他們注意到了一些核糖體結(jié)構(gòu)的規(guī)律：在大亞基的核心深處均存在一個半對稱的結(jié)構(gòu)，這一區(qū)域包含一個由核糖體RNA組成的口袋狀結(jié)構(gòu)，被稱為肽基轉(zhuǎn)移酶中心（peptidyl transferase center，PTC）。在mRNA翻譯成蛋白質(zhì)的這一過程中，氨基酸將被放置在PTC中進行兩兩鏈接。可以說，是PTC為氨基酸鏈接在一起創(chuàng)造了條件。通過觀察不同物種的PTC，他們發(fā)現(xiàn)盡管該結(jié)構(gòu)的核苷酸序列因物種而異，但每個PTC的形狀都是相同的。Ada Yonath 和她的團隊猜測PTC的這個半對稱區(qū)域很可能就是核糖體最原始的結(jié)構(gòu)，現(xiàn)在的核糖體很可能就是從這個結(jié)構(gòu)進化而來，也正因為這樣的猜測讓他們首次提出了“原始核糖體”的概念和設(shè)想。

圖2：原始核糖體的3D結(jié)構(gòu)[6]

通過對PTC的對稱性的深入分析，他們發(fā)現(xiàn)這是一對形狀類似的RNA，它們以不可思議的精度形成了一個半對稱的漏斗狀口袋結(jié)構(gòu)，在翻譯過程中，帶有氨基酸的tRNA（轉(zhuǎn)運核糖核酸）會帶著氨基酸伸進漏斗，在漏斗的中心當氨基酸靠的足夠近時，它們將鏈接在一起形成肽鍵。于是，他們提出了一個在早期地球上可能出現(xiàn)的“原始核糖體”模型，這個原始核糖體只需要兩個形狀類似的L形RNA，分別由60和61個核苷酸組成（圖2）。他們猜測在這樣的原始核糖體中，由RNA形成的口袋狀結(jié)構(gòu)可以將氨基酸鏈接在一起形成小肽段[6]。但在Yonath和她的團隊首次提出這一猜想的時候，并沒有實驗證據(jù)表明這樣一個結(jié)構(gòu)能夠真實存在并能像大家設(shè)想的那樣工作。

為了證明這個猜想，Yonath和她的團隊必須要在實驗室里重復這一過程或重建這種結(jié)構(gòu)。而實驗的第一步就是要構(gòu)建這種理論上的原始核糖體。通過對現(xiàn)代核糖體的分析，他們花了很長時間，從現(xiàn)在的核糖體上剝離掉任何看起來與原始核糖體無關(guān)的東西，只留下足夠的RNA來創(chuàng)建形成PTC核心的半對稱的口袋結(jié)構(gòu)。實驗的第二步就是證明這種假定的原始核糖體可以吸收兩種氨基酸并將它們鏈接在一起形成多肽。但這一過程并不容易，原始核糖體即便能起作用，但可能因為沒有蛋白酶參與，導致效率非常低，能夠產(chǎn)生的多肽很少，以至于研究人員將很難檢測到。因此該項目也在不同研究人員手中接力，花了超過15年的時間才最終確定“原始核糖體”能夠鏈接兩個氨基酸形成多肽[6]。

當然這樣一個“諾獎級問題”一定也吸引了無數(shù)科學家的關(guān)注，Yonath團隊并不是唯一一個追蹤“原始核糖體”的團隊。日本的田村教授（Koji Tamura）也受到PTC半對稱核心口袋的啟發(fā)，他的團隊成功地創(chuàng)建了一個類似的功能性原始核糖體[7]，同樣驗證了Yonath提出的“原始核糖體”假設(shè)。這兩項工作現(xiàn)在不僅為生命起源研究填補了更多細節(jié)，也為分子生物學研究打開了大門。

現(xiàn)在，很多研究人員正在研究原始核糖體或類似的東西，作為開發(fā)新型分子生物研究的工具。因為有核糖體就能夠合成蛋白。這種核糖體不受氨基酸限制，可以制造新的生物蛋白，或者新的生物分子，比如右旋氨基酸（目前構(gòu)成生命的氨基酸都是左旋）。而且這種合成方式可以更便宜、更環(huán)保。

生命起源的多重問題

當然，生命的起源也可能沒有這么簡單。有學者認為原始核糖體只是核糖體起源的一種猜測，兩個實驗室的原始核糖體結(jié)構(gòu)都與現(xiàn)代的PTC結(jié)構(gòu)完全相同，而我們對核糖體的進化還并不了解。這一結(jié)果只是證明了PTC結(jié)構(gòu)有合成蛋白的能力，但不足以證明今天的核糖體就是從PTC結(jié)構(gòu)的原始核糖體演化而來。其他一些學者也指出，多肽可能還以其他方式出現(xiàn)在早期地球上。例如，氨基酸加上α-羥基酸（包括乳酸和檸檬酸的一組）可能在早期地球涼爽、潮濕和炎熱、干燥的氣候循環(huán)條件下形成多肽，并且這一過程并不需要RNA參與[8]。2022年，另一個研究團隊使用RNA堿基（盡管不是現(xiàn)代RNA代碼中使用的A，C，G和U堿基）將肽鏈接在一起[9]。這一結(jié)果也說明氨基酸的鏈接也可能發(fā)生在沒有核糖體的“RNA世界”中。這些蛋白生產(chǎn)的方式與大自然現(xiàn)在在RNA中制造蛋白的方式毫無相似之處。

多年來，科學家們一直在探索承擔“生命起點”這一偉大使命的物質(zhì)是一種什么形式，但關(guān)于生命起源還有很多研究要做。比如，我們需要弄清楚RNA是如何獲得自我復制能力的；還需要發(fā)現(xiàn)早期核糖體如何識別原始mRNA編碼的特定肽。這些過程，加上合成肽的能力，將為生命起源提供更多的可能。

四十億年前古地球的“原始湯”隨周遭環(huán)境變化發(fā)生了一系列化學反應(yīng)，最終產(chǎn)生了某種成為如今絢爛多彩的億萬生命起點的物質(zhì)，它究竟是如何出現(xiàn)并逐漸演化的，或許這會一直是人類探索的目標，并以此激勵一代又一代好奇的我們。

參考文獻

[1] Crick F. Nature. 1970 Aug 8;227(5258):561-3.

[2] Kruger, K. et al. Cell 31, 147–157 (1982)

[3] Stark BC. et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978 Aug;75(8):3717-21.

[4] Gilbert, W. Nature 319, 618 (1986).

[5] Schluenzen, F. et al. Cell 102, 615–623 (2000)

[6] Bose T et al. Nucleic Acids Res. 2022 Feb 28;50(4):1815-1828.

[7] Kawabata Mr. et al. Life (Basel). 2022 Apr 12;12(4):573.

[8] Forsythe, J. G. et al. Angew. Chem. Int. Edn Engl. 54, 9871–9875 (2015).

[9] Müller, F. et al. Nature 605, 279–284 (2022).

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