誰能想到——“去吃屎吧”——有一天真的不是在罵人，而是勸患者吃藥！
近日，美國食品和藥品管理局（FDA）批準了生物制藥公司賽里斯治療（Seres Therapeutics）生產的口服糞便微生物區系產品Vowst上市，用于在曾接受過相應抗生素治療的成年人中預防艱難梭菌感染（CDI）復發。據悉，Vowst是一種膠囊制劑，其中含有的活菌源自于合格人員捐贈的人類糞便，給藥方案為每天口服一次，連續服用三天。
艱難梭菌有多難纏？糞便怎么做成藥？安全性和未來前景如何？一起來看。
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艱難梭菌太難纏了！
據美國疾病控制和預防中心報告，艱難梭菌每年在美國造成約50萬例感染，每年有15000至30000人死于CDI。
患者接受抗生素治療后，由于腸道微生物平衡被改變，可能導致艱難梭菌繁殖并釋放毒素，引起腹瀉、腹痛、發燒等癥狀，甚至出現器官衰竭和死亡。而曾經患過CDI的患者，在痊愈后也容易再次感染，每6名感染患者中就有1人會在康復后兩到八周內再次感染。
這些復發性感染可以繼續用抗生素治療，但這些藥物并不總是對侵襲性、抗生素耐藥的艱難梭菌菌株有效，且艱難梭菌會進一步破壞微生物組，有時會使感染惡化。為了找到問題的根本原因——腸道微生物群失衡——醫生們越來越多地轉向所謂的糞便微生物群移植。
FDA此前一直將“糞便微生物群移植”視作為“研究性”治療，這些移植涉及通過結腸鏡檢查、灌腸或藥丸將經過篩選的供體糞便轉移到患者的腸道中。然而，據《科學家》報道，糞便的來源和篩選存在挑戰，這意味著移植并非隨處可用。
FDA對糞便微生物群產品的批準一直謹小慎微，遲遲不肯輕易松口。換句話說，得不到FDA批準的產品意味著該療法通常不在安全保險范圍內。
2
糞便做成藥，安全嗎？
這款藥叫Vowst，經過篩選的健康人的糞便樣本通過處理，去除廢物和病毒、寄生蟲等有害微生物，分離出有益細菌制成藥。
Vowst的給藥方案是每天口服一次膠囊，每次4粒，連續服用3天。FDA提醒，用于制造藥丸的糞便在制作前會仔細篩選病原體，但服用Vowst仍然有暴露于病原體和過敏的風險。在臨床試驗中，Vowst最常見的副作用是腹脹、疲勞、便秘、寒戰和腹瀉。
Vowst的安全性在美國和加拿大分別開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中得到了驗證。參與者有復發性CDI，在抗菌治療后48至96小時，他們的癥狀得到控制。
在這兩項研究中，346名18歲及以上患有復發性CDI的人接受了所有預定劑量的Vowst。在其中一項針對90名Vowst接受者的分析中，與92名安慰劑接受者相比，Vowst接受者最常報告的副作用是腹脹、疲勞、便秘、發冷和腹瀉，發生頻率高于安慰劑接受者。
Vowst的有效性同樣得到驗證。在另一項研究中，89名參與者接受了Vowst，93名參與者接受了安慰劑。治療后8周，接受Vowst治療的參與者的CDI復發率低于接受安慰劑治療的參與者（12.4%比39.8%）。
3
Vowst的前輩Rebyota
Vowst并非是首個用于人體治療的“糞便藥品”。
2022年12月3日，FDA批準了第一個藥用級別的糞菌移植治療產品Rebyota，通過灌腸的方式直接給藥。
據報道，在一項后期臨床試驗中，與安慰劑相比，Rebyota單劑量治療在抗生素治療后8周內將艱難梭菌的發作率降低了29.4%。FDA指出，考慮到治療的兩項臨床試驗，治療的成功率“Rebyota組（70.6%）明顯高于安慰劑組（57.5%）”。
“Rebyota的批準是預防復發性艱難梭菌感染的進步，”FDA生物制品評估和研究中心主任彼特·馬克斯博士說，“作為FDA批準的第一個糞便微生物群產品，今天的行動代表了一個重要的里程碑，因為它提供了一個額外的批準選擇來預防復發性CDI?！?/p>
Rebyota治療方法是從健康人類捐獻者的糞便中收集的腸道細菌，通過管道將液體治療劑注入患者的直腸，由此幫助恢復患者腸道微生物群落的平衡。相比于Vowst，Rebyota操作上具有侵入性，遠沒有口服給藥方便。
彼特·馬克斯博士表示，“該批準為患者和醫護人員提供了一種幫助預防復發性艱難梭菌感染的新思路”，“可以口服的糞便微生物群產品在推進患者護理和為經歷過這種可能危及生命的疾病的個人提供便利方面邁出了重要一步?！?/p>
4
共生菌藥物的想象空間
Rebyota和Vowst的成功當然具有歷史意義，而真正讓學術界和業界都感到興奮的，是糞菌類產品在艱難梭菌感染這種單一疾病之外的想象空間。
要想說明這一點，我們首先要回到人體共生菌（commensial bacteria）這一概念。在人體各個器官，例如皮膚、生殖器、口腔、特別是腸道內部，寄生著大量細菌。其種類可能多達1000種，數量更是可能高達100萬億個，超過了人體細胞的總數。
在傳統生物醫學研究中，共生菌群的作用往往是被忽略的。人們只關注到了少數場合下特定共生菌的具體作用。例如乳酸菌和雙歧桿菌能夠在腸道內合成維生素B和維生素K，是人體上述維生素的重要來源之一；也例如多種共生菌的失調會引起疾病，包括上述艱難梭菌感染，也包括幽門螺桿菌和胃潰瘍的關系，等等。
但在過去20年間，人們越來越多地意識到，人體共生菌作為一個整體，在人體健康和疾病中的作用要更加重要和廣泛。在免疫系統疾病、代謝系統疾病、神經系統疾病、腫瘤和心血管疾病中，我們都能看到人體共生菌發生了系統性的變化，起到了意想不到的正向或負向作用。基于這些發現，我們甚至可以把共生菌看成是維護人體活動至關重要的一個“外部”器官。
這里我們用兩個典型的案例來拆解一下人體共生菌和疾病之間的關系，以及這些關系如何指導臨床治療。
一個例子是共生菌和癌癥之間的關系，或者更具體的說，是共生菌和癌癥免疫療法的關系。癌癥免疫療法可以看成是癌癥治療領域半個世紀來最具革命性的進展。其代表性藥物是靶向PD-1/PD-L1通路的藥物納武單抗（Nivolumab，“O藥”）和帕博麗珠單抗（Pembrolizumab，“K藥”），以及靶向CTLA通路的伊匹單抗（lpilimumab）等。相關概念的提出者也已經獲得了2018年度的諾貝爾生理學和醫學獎。
這類藥物的作用機制大致可以如此粗略地理解：癌細胞作為一種人體內部的異常細胞，想要成功繁殖復制，需要通過某些特定的信號為人體免疫系統“踩剎車”，從而逃逸免疫系統的識別和追殺。而如果設計藥物反其道而行之，破壞這些剎車的功能（例如CTLA4，以及PD-1/PD-L1），就有可能重新喚起免疫系統的活動，殺傷癌細胞。
從這個角度看，癌癥免疫藥物和共生菌實在是完全不相關的兩個生物醫學概念。但在2013年，兩個研究組發現在小鼠腫瘤模型中，多種常用腫瘤化療藥物的作用都依賴于共生菌的存在，在無菌小鼠體內它們的作用被大大減弱了，這是人們首次意識到共生菌和癌癥的關系。到2015年，研究者們又在小鼠模型中發現，腫瘤免疫藥物的作用同樣需要共生菌群的存在。到了2018年，研究者們更是進一步在人體中進行了確認：在黑色素瘤患者中，人體對癌癥免疫藥物的反應程度也和共生菌群的特征有關。相反，使用抗生素會降低癌癥患者對癌癥免疫藥物的響應。
在上述研究中，我們已經知道，共生菌的一些特征，例如菌群的多樣性，以及某些特定共生菌（例如脆弱擬桿菌、雙歧桿菌、梭狀芽胞桿菌）的豐度，可能起到了關鍵作用。這些菌群的特征可能會影響人體免疫系統的活動，從而改變了癌癥患者對多種癌癥免疫藥物的響應。但更細節的機制，比如到底是哪些細菌、通過什么方式、影響了哪些免疫細胞的什么功能，目前仍待進一步的深入研究。
第二個例子則顯得更為驚世駭俗：人體共生菌和自閉癥之間的關系。自閉癥（autism spectrum disorder）主要表現為社交和人際關系障礙、語言表達困難、情緒控制障礙、刻板行為等，嚴重的自閉癥患者可能還會出現智力障礙。目前全球范圍內自閉癥發病率約為1%，在美國等發達國家可能超過了2%。
但自閉癥一般被認為是一種和大腦發育缺陷相關的疾病。又為什么會和共生菌產生關系呢？
2010年，醫生們首先確認，許多自閉癥兒童確實會出現腸道功能方面的問題，例如飲食習慣異常，消化不良等。到了2013年，研究者們首次在小鼠模型上證明了自閉癥和腸道共生菌之間的關系。研究者們發現，如果母鼠在懷孕期間遭遇病毒感染或者免疫刺激，生下來的小鼠會出現自閉癥的典型特征，包括行為障礙和消化系統異常。而如果給這些小鼠腸道內植入一種共生菌（脆弱擬桿菌），則上述異常都會得到緩解，特別是小鼠的焦慮行為、社交障礙、刻板行為都會得到改善。這是人們首次在自閉癥和共生菌之間建立因果關系。
在隨后的幾年中，人們比較了自閉癥患者和健康人的腸道共生菌群特征，確實發現兩者存在顯著的差別。而2019年人們又進一步確認，如果把自閉癥患者的腸道共生菌群植入小鼠體內，小鼠會出現自閉癥的行為異常。甚至人們還發現，只要老鼠媽媽的腸道菌群出現紊亂，就有可能讓小鼠患上自閉癥。
當然必須強調的是，在具體機制層面，人們還并不十分清楚腸道菌群的紊亂到底是如何影響大腦發育、從而導致自閉癥的出現的。細菌分泌的代謝物質可能直接影響大腦發育，細菌可能影響了免疫系統功能從而激發了大腦中的炎癥反應，都是可能的解釋。
實際上，也有研究者認為腸道菌群本身并不導致自閉癥，相反，是自閉癥患者的飲食異常導致了腸道菌群的紊亂。但無論如何，腸道菌群和人類精神疾病存在千絲萬縷的聯系，這一點大概還是相當可靠的，也已經有不少小規模的臨床研究，直接測試糞菌移植是否可以改善自閉癥患者的病情。
公司生產的糞菌產品進行移植，進一步提高了這類治療方法的可控性。
在更長的時間線上，人們應該會朝著更精準的方向利用腸道菌群作為疾病治療手段。單一菌種的使用、單一化合物的使用，或者將細菌進行遺傳改造作為藥物載體，可能都是充滿希望的方向。
（來源：“科學網”“藥事網”“量藥采醫”微信公眾號等）
出品：科普中央廚房
監制：北京科技報 | 北科傳媒
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