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我們可以從進化的角度來理解衰老，以解釋如下問題：如果進化就是適者生存，那么衰老這種漸進性的退化過程究竟適應了什么，有什么好處呢？為什么衰老這個問題存在著多樣性？目前有幾種理論可以解釋其中的原因，如突變積累理論、拮抗性多效理論等，但真實世界中的生物學并不存在放之四海而皆準的假設。衰老更像是一種進化上的疏忽，背后有不同的機制。

撰文 | 德魯·斯蒂爾

翻譯 | 張文韜、王曦

衰老自人類誕生以來就困擾著我們。我們發現衰老（幾乎）無處不在。大到類似我們的哺乳動物，小到昆蟲、植物，甚至像酵母那樣的單細胞生物，都會衰老。衰老看起來是生命體一個普遍的退化過程。這并不奇怪——在生物學之外，時間久了，機器會磨損報廢，建筑會毀壞倒塌。憑什么生命就能獨善其身呢？

問題是，我們如何將衰老與進化統一起來？

如果進化就是適者生存，那么衰老這種漸進性的退化過程究竟適應了什么，有什么好處呢？另一個大問題是，為什么衰老這個問題存在著多樣性。目前已知壽命最短的成年昆蟲是一種蜉蝣，它的雌蟲會在5分鐘內完成出現、交配、產卵和死亡的一生；而壽命最長的脊椎動物（像我們人類一樣有脊椎的動物）是格陵蘭鯊，已知年齡最大的雌性估計有 400 歲。為什么老鼠的壽命只有幾個月，黑猩猩可以活幾十年， 而一些鯨類卻可以活幾百年？如果衰老是一個生命損耗的過程，為什么不同動物的衰老進程的時間尺度差異如此之大？

“衰老的進化”聽起來像是一個悖論，但幸好我們仍然可以從進化的角度理解衰老。理解這一點不僅是進化論課程中的小練習（盡管這是一個很有吸引力的理念），也不僅是嘗試調和生物學上的兩種明顯涇渭分明的不同法則（盡管這非常重要）。更重要的是它讓我們深入了解什么是衰老，什么不是，以及我們如何應對衰老。

衰老的統計學定義

我們首先需要重新定義，究竟什么是我們所說的衰老。我們不會先介紹衰老的生物學定義，而是會嘗試從統計學角度來定義衰老：衰老是一種隨著時間推移而增加的死亡風險。不管是動物、植物還是其他生命形式，隨著年齡增長，它們的死亡風險不斷增加，這個過程就是衰老；而某些死亡風險保持不變的特殊生物，如加拉帕戈斯巨龜，則不會衰老。我們清楚地看到，人類年齡每增長 8 歲，死亡風險會增加一倍，這從統計學角度定義了我們的衰老速度。我們可以用這個統計學定義從進化層面來理解衰老。不管是爬上臉龐的皺紋還是增加的心臟病風險，都是隨之而來的表象或形式。

有些人習慣用最底層的物理學原理而非生物學過程來解釋衰老。“這就是熱力學第二定律，熵總是傾向于增加”，換言之，這個世界上的東西都會隨著時間推移而變得混亂，最終崩解。然而，這個論點是有缺陷的，因為它忽略了熱力學第二定律的一個關鍵前提：僅適用于封閉系統。如果你與環境隔離，沒有物質和能量的交換，那么你能做的努力只有推遲而無法改變自己的命運，最后塵歸塵，土歸土。但如果你不是孤立的，你就可以從周圍環境攝入能量，并利用能量為生命注入新的動力源泉。這聽起來可能很深奧，但實際上很簡單——因為動物可以通過進食獲得能量，植物可以將陽光轉化為食物，它們就可以自由使用這種能量進行各種生物和生化過程，回收利用、移除或取代正在退化的關鍵成分。

動物并沒有受到過度簡化的熱力學定律的束縛，反倒是進化出了不可思議的自我修復能力。有些動物，如蠑螈，在失去部分肢體后能夠完整地再生。這聽起來像聚會上的魔術一樣不可思議，但如果我們從微觀尺度上看，包括你在內的所有生物體內都時刻發生著這樣的現象，只是可能看起來沒那么引人注目。當細胞、細胞里的細胞器以及組成它們的分子損壞或分解的時候，我們的身體會及時清除掉這些被破壞的結構，并制造出全新的元件來取代它們。無數的分子機器一刻不停地工作，維持生命體里的各級復雜結構，消除已成為“垃圾”的破損細胞，從而維持機體的完整性。在人體內，這樣的過程幾十年如一日地持續，永不停息。只要有攝入能量的保障，理論上這種修復行為的效率并不會隨著時間的推移而下降。

那么，為什么進化不能繼續提高這種自我修復的效率，讓機體永遠完美無缺呢？

什么驅動了衰老？

阿爾弗雷德·拉塞爾·華萊士可能是第一個提出衰老的進化理論的學者。1865年至1870年間，他在筆記中寫道，年老的動物“消耗營養……對它們的后代是一種傷害”，在食物有限的環境下，過多的老年動物四處尋找并消耗有限的資源，會使得他們的后代更難以生存。華萊士總結道，“因此，自然選擇將年老的動物淘汰了”。動物有生命終結的期限對物種來說是更合適的選擇，這樣才能保證后代成長和不斷繁衍的空間。一位名叫奧古斯特·魏斯曼（August Weismann）的生物學家也獨立提出了類似的理論，即生物的壽命受到“整個物種需求”的限制。

任何基于群體利益高于個體利益的理論，包括這一理論，都存在一個致命的缺陷。這種論述被稱為“群體選擇”，即動物的行為不考慮自己的利益，而優先保障所在群體（通常是整個物種）的最佳利益。但這種論述實際上是很有問題的，因為群體選擇需要達成一種不穩定的“休戰協議”。如果每一個動物都了解并認同變老有利于整個物種的利益，那就將是一個共贏的局面，然而只要其中一個個體出生時攜帶有稍微長壽一些的基因，這個微妙的平衡就會被打破。那個具有稍長壽命基因的“自私”動物會比利他主義的動物更具競爭力：當群體里大多數動物死去，為其他同伴釋放生存資源時，“自私”的動物就會消耗這些資源，從而活得更長一些——也許長到在其死亡前再增加一個后代。這個額外的后代會使得長壽基因在種群中擴散開來，最終具有這種“自私”的長壽基因的動物將在群體中占主導地位。隨著時間的流逝，這樣的狀況會延續幾代，甚至會出現更加“自私”的個體，壽命更長，競爭力更強。這時，衰老就不再是一種進化優勢。盡管單個動物的壽命更長不利于整個種群，但進化會積極選擇對抗衰老的策略。

群體選擇這種論述在現代進化生物學中已經失寵，因為無論你選擇什么特質，這種狀況都會不可避免地出現。自私的基因幾乎總會創造自私的生物，它們會依靠自私的基因戰勝利他主義的同類，最終占據群體里的優勢地位。

所以，我們現在認為衰老并不是為了整個物種的利益而進行功利主義計算后的高尚舉動，它并不是自然選擇的目的，而是被自然選擇忽略的結果。這種對進化的調控是通過傳染病、捕食者或從懸崖上墜落等外在因素引起的死亡風險（可以被統一稱為外源性死亡）實現的。與之相對，內源性死亡是動物自身身體出錯的結果，比如癌癥。20 世紀中葉的進化生物學家意識到了外源性死亡的重要性，這也奠定了我們現在對老齡化如何演變的理解的基礎。

讓我們拿生活在一個島上的動物舉例。島上的生活是有風險的，假設每年捕食者和傳染病會造成 10% 的外源性死亡率，即每年會有 10% 的動物死亡，那么，這些動物中的 90% 有機會過一歲生日，而 81% 的動物有過第二次生日的機會……但只有35%會活到 10 歲，只有不到 1% 能活到 50 歲。盡管你不太可能找到年紀更老的動物，但在這種情況下仍然沒有出現真正意義上的衰老。這是因為我們對衰老的定義是死亡風險隨著時間推移而增加，而這里的死亡風險是恒定的 10%。這里的動物不管出生了多久，它們的內源性死亡率都是零。

我們總是把進化稱為“適者生存”，但進化關注的遠不止生存，繁衍更為重要。從進化的角度看，一個生命體的人生清單里只有一件事情：生孩子。動物擁有增強繁衍能力的突變，意味著它們會有更多的孩子，而這些后代也攜帶著增強繁殖能力的突變。這樣經過幾代的繁衍，它們會比那些沒有突變的動物生更多的孩子，從而逐漸在種群中占據主導地位。

讓我們再回到前面危險島嶼的例子上，這次我們將考慮動物的繁衍問題。哪怕這些動物終生具有繁殖能力，但到目前為止，大多數繁殖都會在動物年輕的時候進行，因為大多數動物在到達真正生理意義上的衰老之前就已經死亡了。由于繁殖大多在動物年輕時進行，影響動物在老年時期繁殖的因素就沒有太大意義了。在動物50歲時將其繁殖能力提高一倍并不會讓其獲得任何進化優勢，因為它可能活不到將其后代數量翻倍的時間。反過來，一個3歲時就獲得生殖優勢的動物可能在未來 3 年里仍然生存并大量繁殖。這種優勢意味著它將擁有更多的后代，這是一種在進化上的巨大優勢。

生殖能力的提高可能有許多不同的表現形式，比如理論上每胎生出的崽更多、生每一胎的間隔時間更短，有更大的喙去獲取更多食物、撫育更多后代，或者擁有更強的生存能力從而生出更多的孩子。不管是哪種形式，在幼年動物身上賦予進化優勢帶來的影響都是巨大的，因為它們很有可能存活下去，并將這些優勢基因傳給下一代。相比之下，進化很難影響年長的動物，因為它們預計的存活時間太短，不太可能生育后代傳遞基因。這才是衰老真正的根本原因——進化無法保持年老動物對環境的適應力，因為它們不太可能生孩子。請記住，上述這一切其實與機體衰老本身是無關的，單純只是因為外源性死亡因素使得老年動物的數量更少。因此，驅動衰老進化的關鍵因素竟然是動物因衰老以外的其他風險而死亡，這有點兒違背我們的直覺，但事實恰是如此。

突變積累理論

接下來的一個問題是，這種進化的負向調控是如何實現的。首先要提到一種被稱為“突變積累理論”的機制。我們都知道，DNA 是生物體內的遺傳密碼，生命活動的建立和維護都依賴DNA 中的遺傳信息。突變是對DNA 序列的改變。從進化的角度說，我們都是突變的個體。雖然我們的DNA一半來自父親，一半來自母親，但我們每個人的DNA 序列里一般都攜帶 50~100 個突變，既不同于母親的DNA，也不同于父親的DNA。這些突變中的大多數都沒有產生任何效果，它們存在于我們基因組DNA 的內部，不會對我們的生存概率產生實質影響。也有極少數的突變會對生命體產生積極或消極的影響：產生積極效應的突變會提高生存概率或繁殖能力，從而更有機會被傳遞到下一代中；而產生消極效應的突變則恰好相反，隨著時間推移會被進化淘汰。

假如有一些隨機出現的突變會讓動物在50歲時就自發死亡，這看起來是非常糟糕的不利因素，但實際上的影響并沒有那么大，因為攜帶這種突變的動物里有 99% 以上都在突變發揮致死作用前就由于別的因素死亡了。于是，這類型的突變就很可能留在群體的后代中——并不是因為它是好的突變，而是因為動物高齡時進行的自然選擇力量不夠強大，無法剔除這種突變。相反，如果突變導致動物在兩歲這種具有高存活率和生殖能力的時期死亡，進化就會非常迅速地剔除這種突變。因為自然選擇的力量在動物的生殖年齡及之前的時期非常強大，所以具有這類突變的動物很快就會被沒有突變的“幸運兒”所淘汰。

因此，有些突變即便對生命會造成不良的影響，但它們只要在動物年齡足夠大、完成繁殖后才發揮作用，就能夠在群體里累積下去。根據這個理論，衰老并不是動物群體對環境的適應，只是進化對這類突變無能為力的結果。這種理論有一個完美的例子就是亨廷頓病，它啟發了數學家和生物學家J. B. S. 霍爾丹提出了這個有關自然選擇的“力量”會隨著個體年齡增長而減弱的解釋。

亨廷頓病是一種由單基因突變引起的神經系統疾病，患者通常在 30~50 歲間出現癥狀，大概在確診 15~20 年后死亡。正如前述，史前人類的預期壽命也就在 30~35 歲間。從進化的角度來看，40歲才出現癥狀、55歲后引發死亡風險的亨廷頓病，對那時的人類壽命并沒有太大的影響。在那樣一個遠離現代文明的時期，30~35歲的人可能早已有了幾個孩子，他具有的生殖壽命也已經不長了。即便是在現代社會，亨廷頓病患者在死于這種疾病前也很可能已經生下了自己的孩子。因此，就算亨廷頓病是一種致命的神經疾病，它至今仍然在人類群體以很少的數量遺傳下去。

亨廷頓病是單基因突變導致個體在生殖以后的年歲里遭遇非常糟糕的不良效應的例子，可以很好地說明具有致死效應的突變如何在人類群體里意外累積。不過，雖然單基因的例子比較容易說明問題，但在正常衰老進程中，更可能發生的是多個不同基因的累積效應，這些基因可能是單獨發揮作用，也可能是打組合拳，在我們完成生殖以后削弱我們的生存概率。一些致命突變在基因庫中隨機發生，只是讓我們先完成繁殖后再發揮終結生命的作用，從而逃脫了進化的自然選擇。綜合起來，這些被進化忽視的不完美基因，正是讓我們衰老的部分過程背后真正的決定性因素。

但是，衰老也不是偶然的隨機事件。進化除了對你完成生殖繁衍以后的健康漠不關心外，還會去做一些更殘酷的事情：用你未來的健康換取更強的生殖能力。進化可以用奔跑能力、身高、毛發顏色等一切去交換更多的后代。無論是行動更快還是更慢、身高更高還是更矮、外觀更灰暗還是更艷麗、壽命更長還是更短，進化都無所謂，只要能提高整體生殖的成功率，進化就會欣然接受。

生存與死亡的平衡

那么，進化如何協調動物生存能力的下降乃至死亡與繁殖能力間的權衡呢？答案是基因本身通常具有多重特性。現代遺傳學發現，基因并不是一種類似“光榮孤立”（splendid isolation）的存在，它并不會只編碼生命體的一種特征。它們往往在生命體發育的不同時間和身體的不同部位具有不同的功能，并相互作用，形成復雜的網絡。當聽到有人談論一個基因會產生多種復雜特性時，你可能會不太相信。即使是像眼睛顏色這樣簡單的特征，實際上也受到許多不同基因的控制。這些基因同時也具有其他多種功能，比如影響頭發和皮膚的顏色，甚至很可能以我們未知的方式在其他生命活動中發揮作用。生物學把單個基因的多功能性稱為“基因多效性”。

另一種有關進化和衰老的理論被稱為“拮抗性多效”。基因具有多種作用，在生命的早期幫助生殖，但隨著動物年齡的增長卻引發了壞的效果。做一個假設，島上棲息的動物發生突變，增加了動物在 30 歲以上死亡的風險，但會使它比原來提前一年達到生殖成熟期。那么，與沒有發生這種突變的動物相比，這種突變的攜帶者的數量將迅速增加。與更強大的生殖能力相比，30 歲后增加的存活風險實在不值得一提。這種繁殖上的優勢將累積到幼年動物身上，使得它們中的絕大多數在還活著的時候就多了一年繁殖時間。偶然發生的突變在生命后期會引發負面影響，根據突變積累理論，它們會在群體中遺傳積累，但還不止如此。這種突變如果能夠促進整個群體的繁殖，則會被進化主動地選擇。你會希望用年邁時的多少年壽命換取年輕時所具有的活力？進化可不管幼時的少不經事和老年人的睿智，它對這個問題的回答是，在生命的世代中進行優化，最大限度地提高群體繁衍的成功率。

“拮抗性多效”基因的行為有點兒抽象。為什么更快地達到生殖成熟會導致生物體更早死亡？為了更形象地描述，我們引入了第三個也是最后一個與進化相關的衰老理論，即所謂的“一次性體細胞理論”。它源于一個在自然界和日常生活中都普適的原則：世界上沒有免費的午餐。回想一下我們是如何反駁用熱力學解釋衰老的：動物和植物可以從環境中獲得修復和維持機體的能量。單純從物理學來看，只要愿意犧牲一些我們獲取的能量（比如通過長時間的狩獵和采集）去對抗時間和熵的消耗，我們完全不需要經歷衰老。

無論是生物學里還是神話里的“不死之身”，總是要付出代價的。在生物學中，要長生不老不需要愚昧地對神做出犧牲，而是需要一直維護身體。維護身體需要能量，而增長肌肉以從掠食者口中逃脫，建立免疫系統來對抗疾病，或者更快地性成熟以在死亡前繁衍后代同樣需要能量。

“一次性體細胞理論”的觀點是能量是有限的，需要在包括生殖和對抗衰老在內的不同任務之間分配。體細胞是生物學家對除卵子和精子等生殖細胞以外的身體細胞的總稱。從進化的角度來看，你的身體只是精子這類生殖細胞或后代的容器，這種視角可能會令人沮喪，但目前的主題是：繁殖上的成功等同于進化上的成功。你的體細胞是可以被消耗的，因為你的后代才是最重要的。

這意味著，對生殖細胞的關照是頭等重要的大事，所以所有生命體都將它們置于能量消耗的最優先層級。目前還不清楚有多少能量被消耗在維護體細胞上。和之前的理論一樣，進化真正關心的是你能否堅持到足以把你的基因傳遞給后代的時候。

如果一個生命體可被消耗的能量是有限的，進化是更愿意把能量花在保持生命體的身體狀況還是快速繁衍后代上呢？進化將計算整個群體的外在死亡風險。如果這個數字相當高，進化往往會選擇后者，確保你的孩子比你活得久，而你的無用軀體將隨著時間逐漸衰退（假設你活到了那一天）。因此，拮抗性多效實現的一種方法是通過突變降低了體細胞維持的層級，讓你在年輕時生長得更快，但是當你不完美的軀體進入老年時，體細胞維持中的問題就會一一出現。

對比不同動物截然不同的壽命和繁殖策略，能讓我們更好地理解上述這些理論如何發揮作用。考慮到進化相關的衰老和外在死亡風險間的密切關系，可以預期那些生活在更危險環境中的動物能夠更快、更高效地繁殖，一旦完成繁殖，它們就會快速地步入衰老。

小鼠（野外活不過兩年）和鯨（最長壽的哺乳動物之一）的比較也展現了衰老生物學里最著名的發現之一：動物的體積越大，它的壽命往往越長。為什么“大塊頭”的壽命更長？我們已經找到了許多不同的解釋（或者我們顛倒了因果，畢竟長成“大塊頭”需要更長的時間），但是一個簡單卻重要的因素是，“大塊頭”更難被殺死或吃掉。

實際上，研究不符合這種體積–壽命相關性的物種，更有助于明確衰老與外在死亡風險之間的關系。為了保持盡可能公平，我們選取了體型類似的哺乳動物：體重約 20 克的小家鼠和成年體重接近30克的鼠耳蝙蝠。圈養的小鼠能活 3 到 4 年，而鼠耳蝙蝠有記錄的最長壽命是 37 歲。巨大的壽命差異背后有什么秘密？一個明顯的區別是，蝙蝠會飛而小鼠不會飛。并不是飛翔的樂趣讓蝙蝠活得更長，而是遠離地面使得它們遠離掠食者的傷害。在空中，生存環境的威脅少很多，蝙蝠的外在死亡風險自然比小鼠要低得多。這意味著在進化過程中，突變更難被積累，拮抗性多效基因被自然選擇的力量淘汰，損耗一次性體細胞的優勢也逐漸喪失。

因此，與進化相關的衰老沒有那么復雜，生物學家可以松一口氣了。**生活在危境下的動物逃脫了自然選擇對優化后半生的基因的篩選，反而進化出了衰老，這聽起來有些諷刺。**這里只有一個小問題沒有解決：簡單地了解上述這些理論讓我們感覺，所有物種都應該變老。那么，像加拉帕戈斯巨龜這種對衰老好像不敏感的動物如何解釋呢？我們好不容易完成了一個閉環的推理：進化和衰老是可以相容的，那怎么會有不衰老的動物呢？

為什么有些物種幾乎不會衰老？

物種不同的進化策略有可能會帶來意想不到的衰老軌跡。雌性的魚類隨著年齡增長變得更大、更強壯，繁殖能力更強。大魚比小魚更容易逃脫捕食者天敵，這意味著魚類的外在死亡風險不是恒定的，而是會隨著年齡的增長而降低。與此同時，年長的魚類能產更多、更好的卵，在某些極端情況下，年長魚類的產卵量可達幼魚的幾十倍。這些水下生活的雌性魚類被稱為BOFFFF：又大（big）又老（old）又胖（fat）還繁殖力強（fertile）的雌性（female）魚類（Fish）。BOFFFF 在許多類型的魚類種群中都至關重要，因為種群的繁衍往往不是靠一條幼魚產下的那幾個卵來維持，而是要依靠少數BOFFFF 快速產下大量的卵。

這種繁殖策略顛覆了我們的思想實驗中自然選擇進化產生衰老的前提，年長魚類的存活率和生育能力被同時提高，使得這類BOFFFF有極大的優勢把基因傳遞下去。它們的存活就有了在進化上非常重要的意義，從而使自然選擇的影響力更長久，覆蓋到成年魚類。也許進化經過冷靜的計算發現，維護好魚的體細胞是一筆劃算的買賣，突變的累積或“拮抗性多效”對BOFFFF 的傷害就不那么容易接受了。因此，魚類進化可能的結果是，其死亡的總體風險不會隨著年齡的增長而上升——換句話說，衰老可以忽略不計。但這也表明過度捕撈對BOFFFF 的傷害尤為嚴重，會造成了一些嚴重的非自然選擇。群體里年長的處于繁殖期的雌性的減少將刺激幼年魚類的早期繁殖，這可能導致基因突變，讓該物種開始衰老。

海龜和魚類抵抗衰老的道理可能是相似的，年長的雌龜避免了很多外部威脅的傷害（其堅硬的外殼不無功勞），而且生育能力很強。自然選擇有充分的理由讓它們活下來，結果就是它們似乎并不會變老。

實際上，衰老更像是一種進化上的疏忽，背后有不同的機制：從自然選擇手下逃脫的突變積累使生物在步入老年后的健康狀況惡化；拮抗性多效基因只顧最大限度地提高青年期的繁殖成功率，并不在意繁殖后可能遭遇不幸；我們的身體把繁衍后代當作最優先的事項，而非維持體細胞的健康。因此，我們不能期望衰老背后一定有一個單一的原因。事實上，我們應該把衰老看作一組同步發生但僅有部分關聯的復雜過程。

作者/譯者簡介

作者簡介：

安德魯·斯蒂爾（Andrew Steele），計算機生物學家，物理學博士，倫敦弗朗西斯·克里克研究所研究員。從物理學的研究轉向生物學，因為他意識到，人類的終極痛苦來自于衰老，而他想改變這一切。

譯者簡介：

張文韜，微生物學博士，中國科學院計算機網絡信息中心高級工程師。中國科學院官方科普微平臺“科學大院”高級主管，中國科學院科普云平臺“中國科普博覽”資深編輯，長期從事科普內容策劃創作、科普平臺運營等工作。

王曦，生物化學與分子生物學博士，中國科學院生物物理研究所副研究員。中國科學院青年創新促進會會員，在蛋白質穩態與人類健康領域開展研究工作，曾獲第六屆中國科普作家協會優秀科普作品獎（青年短篇科普佳作類）銀獎。

本文經授權選自《老而不衰的科學》（中信出版社·鸚鵡螺，2023年4月）第二章《衰老問題的由來》，有刪節，小標題為編者所加。

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