人類，作為靈長類中的一員，一直關注著靈長類動物的起源和演化。這方面的研究不僅有助于回答人類的起源問題，也能讓我們更多了解人類獨特的身體結構特征是怎樣演變的。隨著分子生物學的發展，近年來我們已經有能力通過基因研究來回答相關的問題。
雖然非人類靈長類動物在生物學、演化學、藥理學等領域中扮演著重要的角色，但僅有不到10%的非人類靈長類動物的參考基因組得到了測序和解讀。測序進展緩慢，大大限制了我們對非人靈長類動物的基因組演化、適應性演化以及分子生物學方面的深入探究。
為了改善這樣的狀況，2018年，中外多個研究中心聯合發起了靈長類基因組計劃，旨在通過多學科交叉技術手段和團隊合作，研究人類在內的靈長類物種的起源和分化過程，以及靈長類社會組織和各種生理特征的演化和遺傳基礎。此外，聯盟還將研究靈長類遺傳變異圖譜及其對人類致病基因變異模式的影響。
靈長類基因組計劃聯盟成員：
浙江大學生命演化研究中心張國捷教授團隊
中國科學院昆明動物所吳東東研究員團隊
西北大學生命科學學院齊曉光教授團隊
云南大學生命科學學院于黎研究員團隊
西班牙龐培法布拉大學聯合演化生物學研究所Tomàs Marquès-Bonet教授團隊
Illumina人工智能實驗室
美國貝勒醫學院人類基因組測序中心Jeffrey Rogers教授團隊
丹麥奧胡斯大學Mikkel H. Schierup團隊
德國萊布尼茨靈長類研究所Christian Roos教授團隊
隨著靈長類基因組計劃的逐步推進，這一情況得到了改觀。近日，聯盟成員在靈長類演化研究上取得重大進展，回答了一系列相關問題。主要成果于2023年6月2日以研究?？男问皆趯W術期刊Science（《科學》）上發表8篇論文（其中有4篇是國內團隊主力完成）。另有3篇衛星論文同日發表于Science Advances（《科學進展》）、Nature Ecology & Evolution（《自然-生態與演化》）等知名學術期刊。（注：發表于NEE的論文將于今日23點上線）
在Science?？?篇論文中，題為“Phylogenomic analyses provide insights into primate evolution”（《基因組學分析提供了對靈長類演化的洞見》）的研究論文是一篇基礎性的、重要的旗艦論文。它是由浙江大學生命演化研究中心張國捷教授團隊聯合昆明動物研究所吳東東教授團隊、西北大學齊曉光教授團隊和其他國內外合作者完成的。今天我們推出對這篇旗艦論文的清晰、系統的解讀，以饗讀者。
撰文 | 周龍（浙江大學生命演化研究中心）
靈長類動物有超過500個物種，分屬于16科共79個屬中。其中，原猴類（原猴亞目，Strepsirrhini）是比較原始的一類靈長類，它們分布在非洲、南亞和東亞，狐猴、懶猴和叢猴等屬于這個類；而簡鼻類（簡鼻亞目，Haplorrhini）是現代靈長類的主體，分布在歐亞非大陸的狹鼻類（Catarrhini，含舊世界猴）和分布在美洲大陸的闊鼻類（Platyrrhini，新世界猴）都屬于這個類群。
人類屬于簡鼻亞目中的狹鼻類，與黑猩猩、紅毛猩猩、大猩猩等大猿的親緣關系較近。如此豐富多樣的靈長類動物是從何時起源的？它們的演化又受到過哪些影響？猴是怎么變為猿，猿又是怎么變為人的？……
基因組，這最本質的“史記”會告訴我們什么呢？
作為靈長類動物基因計劃階段性成果的重要組成部分，中國科研團隊今日發表的旗艦論文研究了50個靈長類動物物種，跨越38個屬和14個科，還囊括了以往研究中較少涉及的新世界猴和原猴。團隊由此得到了27個新的高質量基因組數據，提供了更多、更準確的遺傳信息。而這樣的廣泛覆蓋可以提供更全面的數據，讓我們更深入地了解靈長類動物的演化歷程。
WHEN
靈長類祖先出現在白堊紀界限附近
6550萬年前的白堊紀末期，地球上發生了生物大滅絕，這是大家耳熟能詳的事件——正是在那次事件中，地球霸主非鳥恐龍完全滅絕了。地球生態出現大動蕩，“生于此，歸于此，一鯨落，萬物生”。那么，這次大滅絕事件是否也影響了靈長類動物的演化呢？
通過分析基因組數據和化石時間數據，研究人員推斷了靈長動物各主要類群的演化時間，也推斷出所有靈長類的最近共同祖先出現在大約6829萬到6495萬年前（圖1）。這個時間距離白堊紀末期大滅絕事件非常近，即，大致位于白堊紀的界限附近。這意味著靈長類動物的演化可能受到了物種大滅絕事件的影響。
圖1.靈長目演化樹（點擊看大圖）。靈長類圖片由Stephen D. Nash繪制（張國捷課題組和吳東東課題組合作供圖）
HOW
再認識靈長類的染色體演化歷程
通過重建靈長類的祖先核型演化（也就是染色體的變化）過程，研究團隊觀察到靈長類在染色體水平上的核型演化模式總體是保守的。這意味著，在不同譜系的靈長類動物之間，染色體大多數都保持了類似的結構和數量。不過也有例外：在人類中處于合并狀態的8號染色體（8p+8q），在新世界猴中呈現的是兩條斷裂且獨立的狀態。
圖2. 示意圖：人類8號染色體在靈長類的起源過程的不同假說。（張國捷課題組供圖）
在過去的研究中，由于數據不足，研究者們認為人類8號染色體對應的靈長類祖先的染色體應該是合并在一起的（8p+8q），是在新世界猴中發生了斷裂事件，進而分化成兩條新的染色體（見圖2左）。這是一個長期被廣泛接受的觀點，但本次的研究發現，它可能是錯誤的。
由于這次的最新研究納入了更多染色體級別的原猴物種，基因測序的組裝質量非常高，就彌補了過去因數據不足而導致結果偏差。研究人員發現，人的8號染色體對應到原猴的兩條染色體上。因此，可以推測，在狹鼻類出現后，類人猿下目祖先以及所有靈長類祖先中的兩條染色體融合成了一條染色體，最終演變成人類8號染色體（見圖2右）。這項研究所提供的證據校正了前人對靈長類染色體的融合斷裂演化歷程的推斷。
WHY
靈長類大腦經歷了快速演化
在漫長的演化過程中，靈長類動物大腦體積的變化非常顯著。演化初期的原猴亞目和跗猴（也叫眼鏡猴）腦容量非常有限；但隨著時間的推移，新世界猴及舊世界猴的腦容量不斷增大；當演化到大猿類和人類時，二者擁有了更大的腦容量（圖三）。腦容量增大與這些動物的智力水平相關，同時也反映了它們在演化中適應環境的能力。
圖3. 靈長類物種腦容量演化歷程，以及此過程中基因組上的變化。大腦圖像來自于密歇根州立大學的比較哺乳動物大腦收藏。（張國捷課題組和吳東東課題組合作供圖）
研究團隊發現，一些和大腦發育相關的基因在靈長類的演化歷程中經歷了正向選擇，即，功能被特異性地強化了。若這些基因發生紊亂，往往會導致大腦產生疾病。例如，曾有實驗研究發現，這些基因的突變會導致小鼠的大腦功能受損。
再以小頭畸形為例。小頭畸形是一種嚴重的人類神經系統缺陷，患者的腦容量因神經細胞的增殖受到干擾而變小。因此，可以推測，與小頭畸形相關的基因有可能在靈長類腦容量擴張中發揮了作用。
此外，研究人員還發現很多基因在不同的靈長類支系中發生了正向選擇，并由此推測，這些基因在靈長類腦容量擴張的演化過程中起了重要作用，特別在那些伴隨著皮層折疊和腦容量顯著增加的關鍵演化節點上意義重大。
與此同時，研究人員在非編碼區域還發現，一些在哺乳動物中普遍高度保守且受到強烈選擇的DNA序列，卻在四個關鍵的靈長類演化節點（類人猿下目的祖先、狹鼻類祖先、大猿祖先和人類的祖先上）中發生了加速演化。這些落在大腦發育相關基因的調控區域的序列，表明了靈長類動物在漫長的演化過程中會通過調節基因表達不斷地優化大腦。而且這種加速演化可能與靈長類動物的大腦發育和演化密不可分。
上述研究表明，靈長類動物在逐步演化成大腦更發達形態的歷程中，是有很多基因和調控區域參與其中的。這些發現加深了我們對靈長類大腦演化的認識。
WHY
猿類的尾巴怎么會丟失？
如何區分猴與猿？最直觀的就是看有沒有尾巴。
大多數的哺乳動物都擁有獨具特色、功能各異的尾巴，而對非猿的靈長類物種來說，尾巴能夠幫助它們穩定身體、調整轉向、控制速度，甚至可以作為社交工具。那猿類的祖先為何卻失去了尾巴？這可能與一些特定的基因調控序列的突變有關。
在人猿共同祖先中，研究人員檢測到了多個與非編碼特異加速區域相關的基因，其中就有KIAA1217基因。在人類中，KIAA1217的突變會影響脊柱的正常發育，導致脊柱和尾椎畸形；而在小鼠中，這個基因的突變則會導致尾椎數量的減少。KIAA1217的特異加速演化區域落在推測的基因增強子區域（Encode數據庫支持），并且與KIAA1217基因落在同一個拓撲結構關聯域（TAD）中。諸多數據證明，這個特異加速演化區和KIAA1217有很強的交互作用，并可能調控了這個基因的表達（圖四）。
圖4.KIAA1217基因的調控區域在猿類中快速演化，可能導致了猿丟失尾巴。在圖形下方可以看到快速進化區域與基因落在同一個TAD（圖上三角形）中，暖色表示較強的相互作用。（張國捷課題組和吳東東課題組合作供圖）
通過分析比較對應的遺傳信息，可以看到，猿類在KIAA1217基因調控區域內的DNA序列和其他靈長類有很大不同。由此，研究人員推測這些區域的突變可能正是猿類失去尾巴的原因。盡管這一推測仍需進一步的研究和驗證，但當前的發現已經提供了新的線索，幫助我們更好地理解猿類的演化史。
OTHERS
靈長類其他性狀演化和基因組變化之間的聯系
在跨越六千多萬年的演化歷程中，在這滄海桑田變化萬千的地球上，靈長類動物經歷著骨骼、體型和消化系統的不斷變化，以適應不同的環境和食物。是的，除了大腦，這些方面的演化也對靈長類物種的適應性和生存能力有著重要的影響。
骨骼的變異是我們第一眼就能注意到的。不同的靈長類動物，體型差異巨大——鼠狐猴只有幾十克，而大猩猩能超過200公斤。研究人員在大猿祖先的基因中發現了幾個重要基因，推測它們可能影響了大猩猩體型的演化。其中一個是DUOX2基因，它參與了甲狀腺激素的合成，這是一種對身體發育非常重要的激素。DUOX2基因變異能導致小鼠和熊貓的體型變?。ㄒ妶D5-a）。此外，還有一些基因參與了骨骼發育和體型大小的通路，比如TGF-beta、Wnt信號通路以及Hippo信號通路（見圖5-c）。
在靈長類動物從陸棲發展為樹棲生活的適應性演化過程中，骨發育相關的基因也扮演著特別重要的角色。研究發現，在靈長類祖先中，有四個與骨發育相關的基因（PIEZ01, EGFR, BMPER and NOTCH2）經歷了正選擇。而研究人員在長臂猿中也發現了四個正選擇基因（LONP1, BRCA2, NEK1 and SLC25A24），這些基因的變異會影響骨骼長度。例如，NEK1基因的變異可能會影響前臂骨長，從而影響長臂猿產生獨特的擺臂運動方式，以適應在樹上活動和覓食（見圖5-b）。
圖5. 靈長目基因組演化特征與表型特征之間的關聯。（張國捷課題組和吳東東課題組合作供圖）
除了體型、骨骼的差異，不同靈長類動物還有不同的飲食習慣。有些是雜食動物，有些則以樹葉為主。葉食性的疣猴已經演化出了獨特的前腸和消化系統。它們的消化系統不僅可以吸收營養，還能應對毒素。一些關鍵的消化基因演化成更加適應這種特殊飲食的狀態。例如，ACADM基因編碼Acyl-CoA脫氫酶，可以幫助代謝脂肪酸，疣猴在這個基因上發生的變化能提高其消化脂肪酸的能力。NOX1基因，在小鼠結腸里被證明可以調節微生物平衡，疣猴里累積的變異可以進一步幫助它們調節體內的微生物，幫助它們更好地消化葉子。它們的腸道還可以通過微生物發酵來產生短鏈揮發性脂肪酸，從而為機體提供更多的能量。
總結
本項研究通過加入27個新的高質量基因組數據，填補了過去研究中數據不足的缺陷，使研究者能夠更全面深入地了解靈長類動物的演化歷程。研究人員通過重構靈長類動物的核型演化歷程，重塑了人類8號染色體起源歷程。此外，研究還揭示了靈長類動物在骨骼、體型、消化系統和大腦演化方面的變化機制，對其適應性和生存能力產生重要影響。這些研究成果為我們更好地了解人類起源和靈長類演化提供了有力的基礎。
注：本文封面為菲氏葉猴和幼崽，歐陽冠來供圖。
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