相聲泰斗馬三立先生有個著名的段子，名為《撓撓》。這段相聲的內容梗概是：有一大胖子，有一毛病，喜歡泡澡，要不他身上刺癢，睡不著覺！有天在街上碰到一個賣祖傳秘方的高人，聲稱家傳秘方兒，專治皮膚瘙癢，絕對有效。于是這位買了一包回去。一天晚上他沒泡澡，身上刺癢難受……想起了剛買的那個祖傳秘方兒，于是打開紙包，看見里面有一個錫紙包，掀開里面的錫紙包，看到一個紅紙包兒，把紅紙包兒打開一瞧是一白紙包兒，打開白紙包兒一瞧，又一黃紙包兒……越打越著急，越著急身上越刺癢——“這家傳秘方兒，嘛玩意兒這家傳秘方兒？！”打開了最后一個藍紙包兒啊，里面是一小紙條兒，打開紙條兒一瞧啊，上面寫倆字兒——“撓撓”！
關于“癢”和“撓”的相愛相殺，我們今天以兩個場景來分解：一是“撓癢癢”，一是“癢癢撓”。
“撓癢癢”是指“撓”到身上的“癢癢肉”就會引人發笑。
“癢癢撓”是指身上哪兒“癢癢”了可以“撓撓”來緩解。
1. “癢癢”從何而來？
有的人經常性地出現皮膚瘙癢難忍的情況，這可能是患有瘙癢癥啦。瘙癢癥是指僅有皮膚瘙癢，而無原發性皮損的一種常見皮膚病。患者可出現燒灼感或螞蟻在皮膚上爬行的感覺。根據皮膚瘙癢的范圍及部位，瘙癢癥一般分為全身性和局限性兩大類。
（1）全身性瘙癢癥常為許多全身性性疾病的伴發或首發癥狀，如尿毒癥、膽汁性肝硬化、甲狀腺功能亢進或減退、糖尿病、惡性腫瘤及神經精神性瘙癢等。全身性瘙癢癥的外因與環境因素（包括濕度、季節、工作環境中的生物或化學物質刺激）、外用藥物、用堿性強的肥皂以及患者皮膚的皮脂腺與汗腺分泌功能減退而致皮膚干燥等有關。
（2）局限性瘙癢癥的病因有時與全身性瘙癢相同，如糖尿病。肛門瘙癢癥多與蟯蟲病、痔核、肛瘺等有關。女陰瘙癢癥多與白帶、滴蟲病、真菌病、淋病及宮頸癌有關。陰囊瘙癢癥常與局部皮溫高、多汗、摩擦、真菌感染有關。
以上只是介紹了瘙癢的感覺和表面現象。那么，從深層次來講，癢感從何而來？答案是兩條途徑：化學瘙癢和力學瘙癢。
化學瘙癢，由化學介質如組胺、P物質、激肽和蛋白酶等的釋放所引起。比如，組胺致癢的主要原因是：這種物質在釋放的過程當中會導致患者的局部組織受到一定的損傷，甚至還會伴隨著炎癥和過敏反應，這樣就導致局部的皮膚上出現瘙癢。蚊蟲叮咬導致瘙癢主要跟蚊蟲體液導致體內產生抗體并釋放組胺有關。用抗組胺藥物可抑制此類瘙癢。而力學瘙癢，往往是由觸覺引起的應激反應，比如細毛纖維或爬行昆蟲等輕微觸碰皮膚導致瘙癢。實際上，瘙癢的原因更多地是化學和力學的耦合作用。前者已被廣泛研究，而后者的傳導機制在很大程度上尚不清楚。
下面我們就重點介紹力學瘙癢的生物力學問題。
2. “撓”為什么會“癢癢”？
我們的身上有些部位對撓癢癢特別敏感，輕輕觸碰就會感覺瘙癢、引發笑聲。為什么會這樣？
英國生物學家、進化論的奠基人達爾文研究過有關于撓癢癢的問題。
撓癢癢這樣怪異的行為，為什么會進化出來？按照進化論的觀點，如果它不具備有利于生存的意義，那么它就不會存在于我們的祖先中并遺傳下來。
由此推斷，撓癢癢可能是人類進化過程中演化成為教導我們保護自己的一種方式。你會發現，身上有癢癢肉的地方，實際上是很脆弱的區域。當被撓癢癢后，人就縮成個球躺在地上保護自己，這是一種條件反射。對撓癢癢的反射就像是皮膚的警報，感覺如同一百只蜘蛛在脖子上爬行一樣，本能反應就是趕緊躲避。這就是為什么撓癢癢導致非自愿抽搐和顫抖，因為這可能是大腦以為有什么爬上了我們的皮膚。
繼續刨根問底，撓癢癢為啥會癢？大腦是通過怎樣的神經環路感知到觸碰引起的癢？
瘙癢是少數神經科學家和皮膚科醫生感興趣的一個黑匣子。瘙癢的科學機理被認為是一個復雜多彩的魔方。
位于美國加利福尼亞州的非營利性私立學術研究機構斯克里普斯研究所的神經科學家Rose Hill博士說，觸碰引發癢覺的機制是“感覺生物學最后的未知領域”之一，而美國巴爾的摩馬里蘭大學的一位神經科學家Robert Provine說，“撓癢癢是科學中最寬廣和最深刻的研究主題之一”。可見，即使是日常生活中已經司空見慣的撓癢癢現象，也不是一個簡單的問題。
斯克里普斯研究所的科學家們通過給小鼠“撓癢癢”的實驗發現，感覺神經元用來檢測力學刺激引起瘙癢的關鍵傳感器是細胞膜上的力感受器——壓電蛋白Piezo1。Piezo1是種呈螺旋槳型的離子通道，在多種細胞類型中嵌入細胞膜。Piezo1可以被剪切應力、拉伸、戳擊和基質偏移等生物力學行為所激活，從而實現力學轉導。細胞表面存在力的“拉拽”時，離子通道被激活，讓一系列離子進入細胞，產生后續的瘙癢反應（圖1）。
圖1 細胞感知“撓”和傳遞“癢癢”的機制示意圖。(A) Piezo1通道的激活機制。Piezo1通道的葉片在施加力學應力時發生杠桿式的扁平運動，從而打開了其中心孔，允許正電荷的流入。(B) Piezo1的杠桿式力學轉導模型。高度彎曲的Piezo1葉片作為力學感受器，直接感知細胞膜的彎曲度和張力。長的杠桿的功能是將力學刺激從葉片傳遞到離子傳導模塊。
稍微多說一句話。力學轉導是指，細胞通過力學感受器接受外界物理力學信號，并由細胞骨架系統產生相對應的細胞內部物理力學系統和信號傳遞系統。它在細胞層面對調節眾多基本生理過程發揮著重要作用，包括觸覺、疼痛、本體感覺、骨骼平衡和血壓。一般來說，力學轉導過程依賴于對力學敏感的離子通道（力學轉導器）來啟動可興奮細胞膜的去極化或觸發非可興奮細胞的鈣信號。從而使一系列的下游信號通路被激活，導致特定的細胞和生理反應的調節。
可以這么說，當科學家給小鼠的細胞“撓癢癢”的時候，是細胞膜上的Piezo1感知到了撓的力，從而報告給神經細胞產生癢感，所以壓電蛋白Piezo1是細胞上感知瘙癢的“開關”。癢感會隨著Piezo1的活性強弱而變化。這項新發現不僅為復雜的癢覺機制解開了一個長久以來的謎團，而且將有助于為某些疾病帶來的慢性瘙癢帶來治療方法，為更好地治療濕疹、牛皮癬等使人長期瘙癢難忍的疾病打開新藥開發的大門。
關于壓電蛋白Piezo1的這一突破性發現，極大地推進了人們對力學轉導的生理意義和感應離子跨膜運動的力的分子機制的理解。通過給細胞“撓癢癢”，科學家們發現了“撓癢癢”的生物力學機理。由于這一重大貢獻，美國斯克里普斯研究所Ardem Patapoutian教授與美國舊金山加州大學教授David Julius教授共同獲得了2021年的諾貝爾生理學或醫學獎。
提幾個有趣的問題。
（1）為什么撓癢癢使我們發笑？
撓癢癢具有的廣泛意義遠超你的想象。美國巴爾的摩馬里蘭大學的一位神經科學家Robert Provine說“從身體防御到有關嬉戲的神經運行程序，再到區分自我和他者感覺的形成，撓癢癢統統與之相關。”
對我們的祖先來說，嬉戲是學習和進步的重要組成部分，這對生存至關重要。“撓癢癢是最原始的逗笑刺激方式”，小伙伴們之間往往會有撓癢癢、挑逗對方的經歷。撓癢癢說明伙伴之間親密的關系。這告訴我們撓癢癢是一種社交行為。
（2）為什么我們不能撓自己的癢癢？
這就像是我們不能自己嚇自己一樣的道理。當我們想要撓自己的癢癢時，我們的大腦已經做好了預先計劃，預見到了動作的結果，因此對自己的刺激就大大減弱。大腦知道我們下一步想要對自己做什么，我們的大腦會停止整個撓癢癢的反射。因此對于撓癢癢，只有其他人可以。
然而，有一類特殊人群不需要他人也可以撓自己癢癢，那就是精神分裂癥患者。精神分裂癥患者的大腦無法產生預見行為。研究“撓癢癢”，看起來顯得有點劍走偏鋒、不務正業、吃飽了撐得，但科研最終干得都是正經事、也有實際用途。科學家利用從撓癢癢的研究中學到的知識，幫助開發治療精神疾病的新療法。
（3）撓癢癢僅僅是嬉鬧的事兒嗎？
人類的撓癢癢行為并不是一件簡單的事兒，情緒和心理因素也常常會在其中起作用。有人會覺得咯吱很愉快，也有人會覺得很痛苦；有時咯吱帶有色情意味，有時則作為一種酷刑。人類癡迷撓癢癢已經數千年了，在古代甚至有一種刑罰叫做“笑刑”，讓人癢到笑死。
3. “癢癢”為什么會“撓”？
每個人都有這樣的日常經歷：身上突然莫名其妙地“癢癢”，痛快地“撓”幾下，一般就舒服多了。癢癢的痛苦，轉眼就被撓的樂趣所取代，倍感幸福。因此，美國詩人Ogden Nash（1902-1971）寫道：幸福就是每一處癢癢都有人幫你抓撓（happiness is to have a scratch for every itch）。
為什么“撓”能解決“癢癢”的困擾呢？科學家們又不安分啦。
美國圣路易斯的華盛頓大學的研究發現，抓撓會阻止神經末梢發送瘙癢的信號給脊髓，同時引起局部腫脹和疼痛。抓撓皮膚產生的疼痛會通過脊髓中的神經細胞傳遞到大腦，對瘙癢信號形成干擾，暫時抑制住瘙癢的感覺，即“痛感”掩蓋了“癢感”（圖2）。
圖2 痛和癢的感覺神經回路示意圖。紅色的線代表痛覺相關神經元，藍色的線代表癢覺相關的神經元。
基本上，癢和痛一樣，是身體覺得不對勁了、向大腦反饋的信號。癢和痛是由相同的神經傳遞的（圖2）。致癢素等激活了皮膚下方的癢覺感受器，通過藍色的神經通路將癢覺信號傳給大腦。抓撓、加熱等刺激，激活了皮膚下方的痛覺感受器，通過紅色的中間神經元將痛覺信號傳給大腦。而“癢癢撓”能起到“抓撓止癢”的關鍵之處就出現在圖2中紅藍兩條通路的交匯處。瘙癢感受器強化癢感，而疼痛感受器抑制癢感。這里，二者“狹路相逢勇者勝”，痛感就像是“半路殺出個程咬金”，阻礙了癢感向大腦的傳遞，所以達到了“止癢”效果。
不過呢，也別高興太早！癢癢撓，心里爽；一時撓，一時爽；一直撓，一直爽；不那么簡單。“難言之癢”，一撓了之，也只是癡心妄想！
小癢癢，撓幾下就可緩解，也不會對身體造成影響。而由疾病引發的瘙癢，則不容易對付，連吃藥也不能奏效。如果不管三七二十一，一癢就亂抓一通，雖然這樣有助于緩解瘙癢感，但抓撓只能解決“燃眉”之急。如果用力過猛、次數過多，皮膚可能受到進一步的刺激，反而加重瘙癢感，或許還會造成皮膚破損，甚至引發感染。
為什么有時候“癢癢撓”的疼痛感沒有減輕瘙癢感，反而越撓越癢了呢？上面所說的“痛”與“癢”怎么演變成了惡性循環了呢？科學家們又坐不住啦！
科學家們的進一步研究發現，痛與癢之間惡性循環的原理是：當大腦因瘙癢引發的抓撓產生痛感后，大腦會立即做出反應，讓機體產生出一種名為血清素的神經遞質來控制疼痛。但這些血清素在抑制疼痛的同時，還激活了“胃泌素釋放蛋白受體”(GRPR)神經元，讓瘙癢感更加強烈。強烈的瘙癢感又會引發新一輪的抓撓和疼痛，然后周而復始進入惡性循環狀態。
科學家希望能在現有發現下，利用藥物或者某種刺激物，模仿出脊髓丘腦束神經細胞的活動，解決人們的“難言之癢”。
從上面的解讀可以看出，事實上“撓”可分為兩種：輕觸碰和使勁撓。力度小、動作輕柔，就產生“癢”；力度大、動作勁爆，就減輕“癢”。這個吧，也對也不對，看撓的是誰，不信你試試！不管怎樣，力在“撓癢癢”和“癢癢撓”中發揮了至關重要的外部刺激作用。
有感于給細胞“撓癢癢”獲得了諾貝爾獎，我也使勁給自己撓頭、撓癢癢，結果是把自己的頭發都撓禿嚕了也沒撓出點啥獎的影子來！
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