我們試驗(yàn)了多種神經(jīng)營養(yǎng)因子,最終發(fā)現(xiàn)讓受損視神經(jīng)再生的可能 | 蘇國輝院士
“在實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的過程中,你每走一步,都會有不同的感受。這個過程是非常有意思的。”
————蘇國輝 · 中國科學(xué)院院士
非常榮幸有這個機(jī)會跟大家在網(wǎng)上見面,我是一個神經(jīng)科學(xué)家,一直非常關(guān)注視覺系統(tǒng),特別是視神經(jīng)視網(wǎng)膜的損傷以后的保護(hù)和再生。今天讓我給大家?guī)磉@方面的最新研究。
01/“貪玩”激發(fā)的好奇心
在此之前,我想先跟你們分享我小時候的故事,其實(shí)我在念小學(xué)的時候不太用功,很喜歡玩。前段時間,教育家的雜志特別采訪了我這方面的觀點(diǎn),我認(rèn)為玩對青少年的好奇心啟發(fā)有很大的幫助。
▲《教育家》雜志封面人物
我生長在一個比較傳統(tǒng)的家庭,有2個母親和13個兄弟姐妹。大家能不能猜得出下面這張照片里哪一個是我,我是坐在前面最前中間的這個。
▲幼年時期蘇國輝(左圖一排中間位)
我中學(xué)的時候很頑皮,比如下面這張圖可以看得出來,我都不知道當(dāng)時是怎么樣爬到樹上面的,反正很喜歡干一些調(diào)皮的事情。當(dāng)然我在中學(xué)時跟你們一樣,也有非常好的朋友,一同學(xué)習(xí),一同去玩等等。
▲少年時期蘇國輝(右圖左3)
你可能好奇我為什么會對神經(jīng)科學(xué)感興趣呢?其實(shí)是我中學(xué)時期的一位老師激發(fā)了我對這門學(xué)科的興趣,所以說老師對學(xué)生的影響是非常重要的。這個老師教生物,有一堂課上他就告訴我們,人是怎么看到東西的,光是如何在我們?nèi)说拇竽X里面變成一些具體的形象的。聽他講完以后,我開始對視覺系統(tǒng)非常感興趣,正是因?yàn)檫@位老師,我在之后大學(xué)、研究院的專業(yè)選擇上都往這方面去靠。
02/復(fù)雜的人腦與神經(jīng)系統(tǒng)
我給大家看一個大腦,這是人的大腦,我們的大腦是一個非常奇妙的器官,它里面有無數(shù)的細(xì)胞,不同區(qū)要管不同的功能,現(xiàn)在還有很多有關(guān)大腦的功能還沒搞清楚的。
▲人的大腦
你看下面這張圖,神經(jīng)系統(tǒng)分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)跟周圍神經(jīng)系統(tǒng),藍(lán)顏色的是我們的中樞神經(jīng)系統(tǒng),也就是大腦跟脊髓,還有視神經(jīng)。而黃顏色的就是周圍神經(jīng)系統(tǒng),這兩個有什么不一樣呢?
▲人體神經(jīng)系統(tǒng)分布
它們的功能都不一樣,周圍神經(jīng)損傷以后比較容易再生,可是中樞神經(jīng)系統(tǒng)就不一樣了,比如說大腦損傷、脊髓損傷,還有視神經(jīng)損傷都很麻煩。所以我就非常關(guān)注中樞神經(jīng)再生,特別是視神經(jīng)損傷以后怎么能保護(hù)好它,如何令它再生。
▲大腦的不同分區(qū)
從上面這個圖可以看到,大腦里面有不同的區(qū),有些是管我們看東西的,有些是管我們聽聲音的,有些是管運(yùn)動的等等。我們知道,大腦中有無數(shù)的神經(jīng)細(xì)胞,看看下面這張圖,這個神經(jīng)細(xì)胞其實(shí)是非常奇妙的。每一條神經(jīng)細(xì)胞由幾部分組成,有一個胞體,還有樹突,樹突上面叫樹突棘,這個地方為什么重要呢?這是神經(jīng)細(xì)胞與其他神經(jīng)細(xì)胞對話的地方。
▲基本神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)
其實(shí)神經(jīng)細(xì)胞有很多種,我先來跟大家介紹幾種比較重要的細(xì)胞,它們分別是感覺神經(jīng)元、中繼神經(jīng)元和運(yùn)動神經(jīng)元,這些細(xì)胞在我們大腦里面發(fā)揮著不同的功能。
▲3種主要類型的神經(jīng)細(xì)胞
可是我們大腦里除了神經(jīng)細(xì)胞以外,還有另外一種細(xì)胞,這種細(xì)胞就是膠質(zhì)細(xì)胞,它跟神經(jīng)細(xì)胞不一樣,它沒有能力發(fā)電,但是具有分裂功能,比如從下圖我們可以看出這個膠質(zhì)細(xì)胞有很多種。
▲膠質(zhì)細(xì)胞分類
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)里面少突膠質(zhì)細(xì)胞主要負(fù)責(zé)軸突的髓鞘,它可以讓電傳遞得很快。另外,膠質(zhì)細(xì)胞能分裂,所以有些人大腦里不幸有腫瘤,都是這種膠質(zhì)瘤,不會是神經(jīng)細(xì)胞瘤。
中樞神經(jīng)損傷跟周圍神經(jīng)損傷的效果是不一樣的,中樞神經(jīng)再生比較困難,周圍神經(jīng)因?yàn)樗枨适且环N細(xì)胞,可以迅速再生??墒窃谥袠猩窠?jīng)細(xì)胞里面,纖維是小突膠質(zhì)細(xì)胞,它不但沒有提供神經(jīng)營養(yǎng)因子來再生,還有一些抑制因子,所以神經(jīng)科學(xué)家都非常關(guān)注怎么樣去研究幫助這些中樞神經(jīng)再生,包括我們的視神經(jīng)。
03/視神經(jīng)的結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)
大家看看下面這張圖,圖里可以看到大腦下面有兩個眼睛,和眼睛連著的是神經(jīng),大腦里面不同的靶點(diǎn)。
▲視覺系統(tǒng)
視網(wǎng)膜其實(shí)是中樞神經(jīng)的一部分,它的再生能力很低,所以我們要想辦法怎么樣保護(hù)好它,在它真的損傷以后如何讓它恢復(fù)。視網(wǎng)膜里面的細(xì)胞種類是比較少的,大概有5種,分別是光感受器、水平細(xì)胞、雙極細(xì)胞、無長突細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。
▲視網(wǎng)膜內(nèi)的5類神經(jīng)元
當(dāng)然神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,它的纖維是形成視神經(jīng)的,可是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有30多種,你可能會問視覺的功能是什么?沒錯,就是幫助我們看東西的,可是這個視神經(jīng)會跟大腦里面的不同部位連接,比如其中一個部位就是上丘,它參與大腦皮質(zhì)眼球外肌運(yùn)動中樞對眼球快速垂直和水平運(yùn)動的控制,簡單來說就是你附近有些東西在動,上丘就會幫助你的眼球轉(zhuǎn)過去。
另外,外側(cè)膝狀體是跟視皮層連接的,比如現(xiàn)在我能看到大家坐在什么地方,穿什么衣服,都是外側(cè)膝狀體跟大腦皮層的功勞。還有就是瞳孔反射,我們看到強(qiáng)光瞳孔會收縮,這個跟視神經(jīng)的功能有關(guān)系。最后有一個視交叉上核,它會幫助我們了解現(xiàn)在是白天還是黑夜。
▲主要視覺靶器官
我們來看下面這個圖,周圍神經(jīng)損傷以后,藍(lán)顏色的就能再生,因?yàn)樗枨始?xì)胞是小突膠質(zhì)細(xì)胞,能促進(jìn)神經(jīng)再生,可是中樞神經(jīng)就很難。
▲神經(jīng)損傷后的再生示意圖
視神經(jīng)為什么會缺乏能力再生?現(xiàn)在可以把這個分成兩部分,第一個是外在的因素,第一個是是內(nèi)在的因素。外在的因素是缺乏營養(yǎng)因子或促進(jìn)軸突生長的分子 ,并存在阻礙軸突生長的分子;而內(nèi)在的因素就是神經(jīng)元的軸突再生潛能低,即神經(jīng)元都成年的時候,它再生的能力慢慢降低了。
如何能使視神經(jīng)再生,有幾個概念我跟大家分享一下。首先我們把視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù)好,它損傷以后不會死掉,死掉的話,視神經(jīng)也沒有了;第二,要讓視神經(jīng)能在一個好的環(huán)境中再生;第三,讓它跟靶區(qū)有好的連接,概念如圖;第四,要希望它連接以后功能的恢復(fù),再生才有意義。
▲視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突再生步驟
神經(jīng)保護(hù)如下圖所示,以前用了很多不同的辦法,接下來與大家分享一下我在這方面做的工作。
▲視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突再生詳解
04/與國際專家合作的視神經(jīng)再生初試驗(yàn)
你們看這個科學(xué)家,他叫Aguayo,是加拿大非常有名的科學(xué)家。1985年,那個時候我在香港大學(xué)做老師,就對他的工作特別感興趣,因?yàn)樗岢龅囊粋€概念就是說:要是我們能把中樞神經(jīng)系統(tǒng)的環(huán)境改變,就可以把中樞神經(jīng)再生做出來。
▲Prof. Aguayo
他最初的實(shí)驗(yàn)是做脊髓的,他們也想嘗試去做視神經(jīng),但一直都不成功,我就很好奇了,為什么他會不成功呢?
有一次去開會,在開會的地方我就碰到他,我說:Aguayo,我是搞視覺系統(tǒng)的,我很愿意來你的地方搞一次合作,當(dāng)然我要做這個實(shí)驗(yàn),首先要學(xué)好它的技術(shù)。他說:可以,沒問題。
然后我就真的去了,我還記得非常清楚,第一天去的時候,剛剛是我們中國的年三十,不知道你們有沒有去過這個地方,冬天的時候非常冷,大概零下40度,下雪。
我才理解Aguayo,他說歡迎你來,冬天來吧,來了也不能干別的,只能干活。那次我去,一去就去了6個月,只為了學(xué)好他的技術(shù)。后來作為一個科學(xué)家,我就思考:為什么他做不出來?原來他用了一個不對的辦法,他主要做的是把周圍神經(jīng)代替了視神經(jīng),但他放的位置不對,他放得太遠(yuǎn)了。
于是我就提出來,把這個周圍神經(jīng)放到眼球里面,果然那天我們就看到這個結(jié)果,請看左下角這個小鼠,我把它腿的周圍神經(jīng)取出來,然后把它放到動物的眼球里面,大概是視網(wǎng)膜旁邊的位置,所以周圍神經(jīng)就很接近這些損傷的纖維。
▲視覺修復(fù)的小鼠實(shí)驗(yàn)So & Aguayo,1985 Brain Res (Citation:460)
右上方這個圖你看到很多細(xì)胞,神經(jīng)科學(xué)家用一個標(biāo)志的辦法把這些再生進(jìn)到周圍神經(jīng)的纖維和胞體,把它們標(biāo)記出來。
那天我們剛剛看到這個結(jié)果,整個實(shí)驗(yàn)室都很高興,緊接著拿標(biāo)本去討論了,大約弄了一個多鐘頭。之后我才想起來,那天晚上我約了太太在一個地方等我,我們原計劃一起去看歌劇,后來沒辦法,只能去到那邊跟她好好解釋,這件事給我留下的印象非常深刻。所以科學(xué)家做研究的時候常常會進(jìn)入忘我的狀態(tài),把其他很多事情都忘記了。
我們的研究說明只要我們把它的微環(huán)境改變,視神經(jīng)是能夠再生的。有了這個發(fā)現(xiàn)以后,我就回到香港大學(xué)繼續(xù)跟進(jìn)這方面的研究。
下面這張圖就說明以前Aguayo的實(shí)驗(yàn)室為什么不能夠把視神經(jīng)再生做出來,因?yàn)樗阎車窠?jīng)放到離眼球太遠(yuǎn)了,原來放得太遠(yuǎn),這個再生能力就大大降低。
▲成年倉鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突的再生實(shí)驗(yàn)
后來我也跟崔奇教授共同研究這些再生,現(xiàn)在我們知道它能在周圍神經(jīng)上再生,我們就希望研究出來它跟什么神經(jīng)營養(yǎng)因子有關(guān)系,所以我們做了好幾個神經(jīng)營養(yǎng)因子的試驗(yàn),比如NT3、BDNF、CNTF等等,最后實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下圖,我們發(fā)現(xiàn)這個CNTF,英文是ciliary neurotrophic factor,效果是最好的。
▲多種神經(jīng)營養(yǎng)因子效果試驗(yàn)
▲視神經(jīng)眶內(nèi)段切斷后橋接周圍神經(jīng)睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子
另外從上面這張圖大家就能看到,再生細(xì)胞最多時就是我們給CNTF的量最高的時候,所以我們這段時間證明了兩點(diǎn),第一就是只要我們改善好視神經(jīng)的微環(huán)境,它是能夠再生的;同時也可以注射一些神經(jīng)營養(yǎng)因素、CNTF到眼球里面,這些物質(zhì)可以大大提高視神經(jīng)再生的能力。
這個研究做完以后,相當(dāng)于打開了一個新局面,全世界有很多不同的實(shí)驗(yàn)室都對此非常感興趣,他們用不同的辦法去證實(shí)視神經(jīng)再生是不是真的如此,而他們的研究也證實(shí)了果然是這樣。比如他們用轉(zhuǎn)基因的辦法或者注射不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子等等,他們特別關(guān)注改善內(nèi)在的環(huán)境??墒窍嚓P(guān)的研究都是在動物身上做,這些辦法很難轉(zhuǎn)化到人身上,種種原因我就不展開來說了,我還是比較關(guān)注研究的成果最后能不能應(yīng)用到人類上面。
05/促進(jìn)視覺系統(tǒng)重建的新研發(fā)成果
所以我最近就跟北京首都醫(yī)科大學(xué)的李曉光教授,用他非常創(chuàng)新的辦法,這個辦法是怎么樣的呢?我剛剛提到過,CNTF是可以促進(jìn)神經(jīng)再生的,但我只能注射一兩次,而李曉光教授的辦法能通過一個材料把CNTF放進(jìn)去,它可以慢慢地釋放出來,這個就管用了,另外,他這個材料是非常安全的。所以我們就共同合作了這個項目,效果確實(shí)非常的好。
我們的實(shí)驗(yàn)用這種把成年大鼠視神經(jīng)完全切斷,接著放一根管子進(jìn)去,這根管子就帶有CNTF跟殼聚糖,然后追蹤它,看它的功能有沒有恢復(fù),還有看看它的最后能否把形態(tài)做出來。所以我們的結(jié)果表明CNTF跟殼聚糖能促進(jìn)成年哺乳動物的視覺系統(tǒng)重建,強(qiáng)調(diào)了視神經(jīng)嚴(yán)重?fù)p傷后有修復(fù)的可能,在這一方面,我們目前的技術(shù)是非常安全的。
▲睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子-殼聚糖的研發(fā)團(tuán)隊成員
上面這張圖片是我們研發(fā)團(tuán)隊的成員,中間的就是李曉光教授,還有劉博士,我們共同把這個工作完成了。
▲睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子-殼聚糖的特性
我給大家介紹一下這個工作,首先來看看上面這張圖,這是我們用的材料,因?yàn)闅ぞ厶菦]有毒,可以降解,所以它非常安全。慢慢地釋放能放多長時間呢?可以放12周,能持續(xù)非常久。我以前注射CNTF到眼球只能一兩次,而這個就等于長時間地都有CNTF在,也能幫忙促進(jìn)視神經(jīng)再生。
大家看到下面這張示意圖,我們把視神經(jīng)中間的兩個毫米拿掉,接著把這個管子放進(jìn)去,里面有殼聚糖跟CNTF。
▲視神經(jīng)離斷及生物活性材料植入
這個實(shí)驗(yàn)很重要,因?yàn)槟阋屗麄€切斷的部位里面沒有殘留纖維,以前很多研究總是排除不了壓傷的可能性,所以我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果就完全解決了這個問題。我們讓動物存活7周,然后研究它的組織學(xué)、功能學(xué),其中有一種東西叫CTB,可以追蹤再生的纖維怎么走,我們在大腦里面有好多個靶點(diǎn),比如上丘、外側(cè)膝狀體、視交叉上核心等等,下面我給大家看看這些結(jié)果。
▲節(jié)細(xì)胞軸突再生至腦內(nèi)視覺相關(guān)區(qū)域
從上面這張圖可以看到,視神經(jīng)再生是視交叉上核,紅顏色的代表我們用CTB去追蹤視神經(jīng),看到它與這些靶點(diǎn)有關(guān)系。另外我們也看到頂蓋前區(qū)橄欖核這個地方,它是管瞳孔功能的,我們發(fā)現(xiàn)它有連接,然后再去看外側(cè)膝狀體,有很多紅色的東西,表示也跟這個有聯(lián)系。
▲節(jié)細(xì)胞軸突再生至腦內(nèi)視覺相關(guān)區(qū)域(上丘)
接著是上丘,明顯有很多連接,顯然這是非常有說服力的研究。當(dāng)然,這個研究最重要連接它有沒有突觸,所以我們就用電鏡去追蹤。下面這些都是電鏡的結(jié)果,我們可以清晰地看到,它是不單單再生到那邊,它也連接起來了。
▲外側(cè)膝狀體突觸的重新建立
當(dāng)然最后要看它有沒有這個功能,我們做了好幾個測試,結(jié)果如下圖。首先看瞳孔的反射,果然再生的是有用,用了這個材料的CNTF是有用的,沒用就看不見。
▲視覺功能的恢復(fù)
從下面這張示意圖中我們看到,小鼠喜歡跑到黑暗的地方去,果然是這樣。
▲視覺功能的恢復(fù)
另外,我們注意到這里有個概念,叫做“視崖”,那視崖是什么呢?我們看到高的地方不敢出去,但我們是如何看到高的地方呢?老鼠神經(jīng)再生以后就能看到視崖,代表它有這個功能。
所以這方面總結(jié)一下,就是我們的研究:第一,促進(jìn)了視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞軸突長距離再生;第二,促進(jìn)視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞新生軸突的髓鞘的形成;第三個保護(hù)視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞,包括連成軸突,最重要就是恢復(fù)功能。
▲CNTF-殼聚糖的作用
所以總的來講,我們研究視神經(jīng)就是與光有關(guān)系,我們用來看東西,所以這個視神經(jīng)跟大腦的連接是非常重要的。另外,我們的視覺系統(tǒng)還有一個非影像的功能,比如我看某些東西,有的高興,有的不高興,這個我們下一步會繼續(xù)研究它。
▲研究領(lǐng)域:光的非成像功能
我們這個研究有什么突破和創(chuàng)新的地方呢,我們用一個可以轉(zhuǎn)化到人身上的技術(shù)來做這個研究,下一步我們會做猴子的實(shí)驗(yàn),接著很快就會應(yīng)用于人類了。
06/給青少年的一些建議
最后,希望跟大家分享一下我對年輕人的一些建議。作為年輕人,很重要的是你們要有一個目標(biāo),因?yàn)橹挥杏辛四繕?biāo),才能掌控你們的命運(yùn)??赡苊總€人的將來不一樣,有些同學(xué)希望未來做一個醫(yī)生、一個音樂家、一個工程師,或者做一個科學(xué)家。我覺得做科學(xué)家是很好的,為什么呢?因?yàn)樽隹茖W(xué)家,你每天、每一段時間都可以做不同的事情,而且做的是自己喜歡的東西,還有政府給你基金支持,同時你在全世界都有了朋友,因?yàn)楹芏嗟目茖W(xué)家都會做與你有關(guān)系的東西。
你有了目標(biāo)以后,還要主動積極。而且有一點(diǎn)很重要的是自強(qiáng)不息,“自強(qiáng)不息”其實(shí)這個是《易經(jīng)》里面的乾卦里面的四個字,這四個字對我的影響很大,所以我把這個字送給你們,希望你們以后每天都要激勵自己自強(qiáng)不息,做得更好。
另外我希望大家不要小看一些基本功的訓(xùn)練,學(xué)校里學(xué)的很多不同東西,你們都要學(xué)好。在實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的過程中,每走一步,你都會有不同的感受,這個過程是非常有意思的。另外,你還可以實(shí)現(xiàn)某一個目標(biāo)后再有一個新目標(biāo)。
我也非常鼓勵同學(xué)有雙贏的思維,要自利利他。因?yàn)槟阍谶@個社會上生存,需要不同人的幫助,在家里,家人幫助你,在學(xué)校,同學(xué)幫助你,以后你進(jìn)入社會后,你的朋友對于你來說也非常重要。所以你不要單單考慮自己的利益,還要考慮其他人的利益,這個叫做“雙贏思維”。為什么我要主張“自討苦吃”?我念本科的時候在一個地方工作,我就會主動地去找一些不是我分內(nèi)的東西去干,其他人覺得你愿意幫忙,以后他也會幫你的,這個是佛教上的因果關(guān)系。我覺得對你們以后的成長非常有用。
所以你們現(xiàn)在在中學(xué)念書,也應(yīng)該好好用好中學(xué)不同的環(huán)境,我們的大腦就像海綿一樣,你們多幸運(yùn)能在這么好的學(xué)校里面念書,應(yīng)該學(xué)好很多不同的東西。
還有就是人生的目標(biāo)其實(shí)是會跟著你的經(jīng)歷改善、升華的,我在美國MIT念研究院的時候,就非常想做一個科學(xué)家。我想怎么會讓自己學(xué)習(xí)得更好呢?我就看了很多科學(xué)家的傳記,一個星期就可以看一本,看七八個星期,最后我已經(jīng)很了解好幾個科學(xué)家是怎么樣做好的了。這個不僅僅是科學(xué)家,比如你想做醫(yī)生、工程師,一樣可以考慮這個辦法。
▲西班牙科學(xué)家、諾貝爾獎得主Cajal
上面這位是我非常尊敬的Cajal,他是西班牙人,拿了諾貝爾獎,他非常愛國。我就發(fā)現(xiàn)這些科學(xué)家沒有國界,但是有一個很好的共性,就是他們都非常愛他們自己的國家。
最后,我還想給大家一些建議,比如你們除了要積極念書以外,還要保持活力,每天都要做運(yùn)動,同時考慮一些心智的問題,重要的事情先做,以及一定要守信,這些對于你們將來的發(fā)展是十分重要的。
我總結(jié)一下,希望你們都能追求目標(biāo),主動積極,自強(qiáng)不息,又有家國情懷,你看我們國家提供一個這么好的學(xué)習(xí)環(huán)境給我們,因?yàn)槟銈兙褪菄业奈磥?,所以希望你們能在這方面多學(xué)習(xí),多為國家服務(wù)。
還要有雙贏的思維,自利利他,保持活力,自我增值,樂觀正向等等。謝謝大家。
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