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CAR-T療法成功用于治療白血病和淋巴瘤等血液系統癌癥已逾十年歷史。然而有患者在接受治療后患上了繼發性惡性腫瘤，為這一新興抗癌療法蒙上了致癌陰影。

編譯 | 周舒義

原本賴以抗癌的新興療法，如今卻陷入了致癌的懷疑漩渦。

4月18日，FDA發布通告，正式要求更新嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）療法的“黑框警告”，強調其可能導致T細胞惡性腫瘤的嚴重風險。

上述風險波及FDA已經批準的所有CAR-T療法，FDA要求對這些產品標簽上的警告和注意事項、上市后不良反應、患者咨詢信息和用藥指南部分進行修改。通告寫道，成熟T細胞腫瘤可能會在CAR-T免疫細胞“輸注幾周后出現”，并“導致致命后果”。接受治療的患者應終身監測繼發性惡性腫瘤。

此次通告是為期5個月調查的階段性結果。2023年11月，FDA宣布對該療法的致癌風險發起調查——有患者在接受靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細胞免疫治療后，出現T細胞惡性腫瘤。2024年1月，FDA要求所有獲批的CAR-T產品更新產品標簽，添加致癌相關的警示性內容。

“黑框警告”事件向業界投下了一枚重磅炸彈。調查發起當日，持有Yescarta和Tecartus兩款療法的CAR-T龍頭藥企吉利德發表聲明，公司對療法安全“充滿信心”。次日，吉利德宣布旗下細胞治療子公司Kite Pharma凈裁員5%，約300名員工被解雇。

可疑的繼發性癌癥病例

CAR-T是一種“個性化”的細胞免疫療法——提取患者自身的外周血T細胞，通過基因工程，轉入嵌合抗原受體（CAR）的相關基因物質，經體外擴增后再回輸至患者體內。表達特定CAR的T細胞能夠特異性識別表面抗原分子，靶向清除腫瘤細胞，實現癌癥的精準治療。

問題出在基因工程這一步。為了把編碼CAR的基因序列轉運到細胞內，通常需要γ逆轉錄病毒（gamma retrovirus）或慢病毒（lentivirus）等作為載體。FDA批準的6種療法均采用逆轉錄病毒，這種病毒在進入T細胞后，會把CAR基因插入細胞基因組。但是，目前還沒有很好的辦法來精確控制插入位置，一旦基因插入“促癌基因”附近，增強其表達，或者插入抑癌基因使其“失活”，就可能讓T細胞“黑化”，變成癌細胞。

這種現象被稱為“插入誘變（insertional mutagenesis）”，也是許多基因療法的風險所在。2002年，一個國際研究小組嘗試用基因療法治療20名患有嚴重聯合免疫缺陷綜合癥（SCID）的嬰兒，由于原癌基因被逆轉錄病毒激活，五名嬰兒患上了白血病，其中一人死亡。

部分患者在接受Carvykti（一種CAR-T療法）治療后，患上了繼發性癌癥，而且不僅僅是FDA警告的T細胞癌。對Carvykti早期試驗參與者的長期隨訪發現，97人中有10人患上了骨髓增生異常綜合征（一種白血病前兆）或急性髓系白血病，其中9人死亡。2023年12月，傳奇生物在Carvykti產品包裝上添加了相關警示信息。

根據Blood雜志發表的一項病例研究，一名患有多發性骨髓瘤的51歲男性接受了Carvykti臨床試驗，治療收到了成效。但五個月后，他的鼻子上迅速隆起一個腫塊。活檢顯示，這是T細胞淋巴瘤。測序發現，CAR基因插入了PBX2基因的調控區。

但要確認癌癥元兇是不是CAR-T，光憑檢測到癌細胞的CAR基因插入還遠遠不夠。研究人員發現，這名男子的癌細胞還帶有淋巴瘤的一種常見突變，即使沒有CAR基因插入，他的患癌風險也會高于常人。澳大利亞彼得·麥卡勒姆癌癥中心的血液學家皮爾斯·布洛貝里（Piers Blombery）是負責評估腫瘤樣本的診斷實驗室負責人，他表示，在提取患者細胞時，很可能有癌前T細胞混了進去。

“你有確鑿的證據嗎？”

賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的免疫學家布魯斯·萊文（Bruce Levine）是CAR-T先驅，曾參與開發首個獲批的CAR-T細胞療法Kymriah。直到有記者來征詢意見，他才得知FDA的警告消息。萊文有很多疑問：多少患者在接受治療后罹癌？患者情況如何？除了CAR-T，他們還使用過哪些藥物？

現在，雖然美國CAR-T藥物包裝都附上了警告，歐洲藥品管理局也啟動了相關調查，但萊文提出的很多問題仍然沒有答案。事實上，包括化療、放療在內，許多常見癌癥療法均有致癌風險，而同一病人往往會接受多種治療手段，癌變在多大程度上直接來自CAR-T，還很難講。正如斯坦福大學癌癥免疫療法項目負責人克里斯托·麥考爾（Crystal Mackall）所說：“你有確鑿的證據嗎？”

因為沒有足夠的樣本可供分析，目前掌握的數據還十分有限。1月份，FDA生物制品評估與研究中心的尼可·凡爾登（Nicole Verdun）和彼得·馬克思（Peter Marks）在NEJM發文，他們收到27000多份接受了CAR-T治療患者的報告，其中有22例患上了白血病。基因測序顯示，有3例的癌變T細胞包含CAR基因。論文指出，“這表明CAR-T產品很有可能參與了T細胞癌進展。”

FDA發言人保羅·理查茲（Paul Richards）表示，截至3月25日，又收到11份繼發性癌癥報告，這些病例的基因組分析尚未完成，但到目前為止，沒有任何病例被確認為CAR基因陰性。他強調，特別是那些CAR呈陽性的報告，“強烈暗示”該療法存在T細胞癌風險。

為降低風險，科學家和監管機構做了許多努力。研究人員對載體進行了一系列改造，FDA也建議CAR-T產品接受測試，來確保基因插入正確位置、載體不會自行復制。佩雷爾曼醫學院的血液學家馬科·盧埃拉（Marco Ruella）表示，許多研究者相當信任CAR-T療法使用的病毒載體，因為T細胞很難誘發惡性腫瘤。“事實上，普遍的感覺是，用于T細胞的慢病毒和逆轉錄病毒極其安全。”

強生創新醫學公司腫瘤學臨床開發和全球醫療事務副總裁克雷格·滕德勒（Craig Tendler）表示，他們并未從癌細胞中找到CAR基因，但在比對患者治療前后的組織樣本時，研究人員發現，早在接受CAR-T治療前，部分細胞已經具有和癌細胞相同的基因組成。滕德勒說：“因此很可能是這樣：在許多此類病例中，先前針對多發性骨髓瘤的治療已經使患者易患繼發性惡性腫瘤。”然后，CAR-T治療所需的長期免疫抑制進一步推動了癌變過程。

大多數癌癥療法都可能致癌

當盧埃拉第一次看到FDA警告，他立即回想起自己在2020年治療過的一名病人。那是一名64歲男性，患有B細胞淋巴瘤。在接受CAR-T治療3個月后，他又患上了T細胞淋巴瘤。淋巴結活檢顯示，其中存在CAR基因。但基因含量很低，并不像是整合進了癌細胞基因組。相反，盧埃拉當時認為，這些基因可能來自在活檢時恰好通過淋巴結的CAR-T細胞。“我們本以為這只是一個偶然。” 盧埃拉說。

而現在，盧埃拉決定重新審視這個病例。他和同事比對治療前后采集的患者血液樣本，評估在治療前T細胞是否就已具有與淋巴瘤細胞相同的T細胞受體，結果是肯定的。這表明早在CAR-T治療之前，淋巴瘤的“種子”就已存在。盧埃拉認為，CAR-T治療可能會產生炎癥環境，讓這些種子開始萌發。所以繼發性癌癥“并不是什么像變魔術一樣憑空出現的東西。”

好消息是，無論罪魁禍首是不是CAR-T，繼發性癌癥似乎都很罕見。盧埃拉回顧了賓大醫學院的患者檔案。從2018年1月到2023年11月，該機構使用商業CAR-T產品治療了449名患有白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者。16名患者出現了繼發性癌癥，但他們中的大多數是實體瘤，不太可能由治療直接導致。只有5名患上了血癌，其中1名是T細胞癌。

Mayo Clinic的血液學家拉斐爾·豐塞卡（Rafael Fonseca）和同事梳理了一個包含3.3億人醫療記錄的數據集，針對2018年至2022年間新診斷為多發性骨髓瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤的患者，他們發現，與其他患者相比，接受CAR-T治療的患者繼發T細胞淋巴瘤的比率（FDA報告數據22/27000）并沒有太大變化。

Blood雜志的一項研究分析了FDA不良事件報告系統（FAERS）的數據：在CAR-T的12394例不良反應報告中，有536例報告了第二原發惡性腫瘤（secondary primary malignancies），占比4.3%；其中最常見的繼發癌癥是白血病（333例，2.7%），其次是皮膚癌（54例，0.4%）；不良反應事件中最常用的療法是axi-cel（Yescarta，277例）和tisa-cel（Kymriah，177例）。研究者表示，CAR-T療法確實會導致“某些第二原發惡性腫瘤的風險上升，但比率很低，不能成為CAR-T致癌的決定性證據。這也符合FDA的結論——致癌的情況非常罕見，療法總體收益仍大于潛在風險。

現在，面對考慮接受CAR-T治療的患者，威斯康星大學麥迪遜分校的血液學家阿里克·霍爾（Aric Hall）會告訴他們，這種療法可能有繼發癌癥的風險。他將其描述為一種確切存在，但又十分罕見的風險，并解釋說，與眼下的癌癥相比，這種風險微不足道：“對我的骨髓瘤晚期患者來說，主要的風險是CAR-T不起作用，他們會死于骨髓瘤。”

麥考爾等人也同意這一點，她認為，FDA的警告并不會令當前的醫療實踐改變分毫。“大多數癌癥療法都可能致癌，這就是我們這個行業的一個悖論。”

目前美國和歐洲獲批的6種CAR-T療法僅針對B細胞惡性腫瘤——白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤。相較于生的希望，這點風險根本不算什么。但近年來，CAR-T的適用范圍不斷拓寬，數種相關療法已被批準作為相對早期的二線選擇。一些公司也正致力于研究用CAR-T對抗自身免疫疾病、衰老和艾滋病。對這些患者而言，要不要冒險，可能就需要權衡。霍爾表示，“如果患者有（其他）更好的選擇，那么再小的風險也會成為一個大問題。”

研究人員已經試驗用CAR-T來治療狼瘡，并取得了可喜的成果，針對其他自身免疫疾病的更多臨床試驗也會接踵而至。CAR-T治療艾滋病的臨床試驗已在2022年啟動，這種療法還被試圖用來抑制腎臟移植中的免疫排斥、清除衰老細胞……CAR-T正涌現出越來越多的可能性。

對于這些適應癥，CAR-T療法的益處能否超過風險，或許只有時間才能給出答案。

主要來源

https://www.nature.com/articles/d41586-024-01215-0#ref-CR2

出品：科普中國

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