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肥胖作為一種復雜的慢性疾病，導致了廣泛的健康問題。長期以來，針對肥胖的治療手段有限。干預生活方式作為肥胖的基礎治療，被人們簡單總結為“管住嘴、邁開腿”。可這“管住嘴”卻沒有那么容易實現。

藥物治療可在干預生活方式的基礎上幫助實現和維持體重減輕，并帶來更多的代謝及心血管獲益。近年來，胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）受體激動劑類藥物在減重方面表現突出，Science 將 GLP-1 受體激動劑類藥物評為 2023 年年度突破第一位。

但僅僅圍繞 GLP-1 進行減肥藥物的開發和研究還遠遠不夠，無法實現人們“管住嘴”的愿望。

GLP-1受體激動劑類藥物

胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）激動劑的研究與開發最初是為了治療糖尿病。藥物與胰島、胃腸道、大腦、腎臟等器官或系統的 GLP-1 受體結合后，增加葡萄糖濃度依賴的胰島素分泌，抑制胰高血糖素，延緩胃排空，降低食欲。越來越多的研究證據表明，GLP-1 受體激動劑具有有效降低血糖，部分恢復胰島 β 細胞功能，降低體重，改善血脂譜及降低血壓等多種獲益。

為了最大限度地提高藥物治療的代謝獲益并減少副作用，GLP-1、GLP-1 與其他具有互補和/或協同作用的胃腸激素，如葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、胰高血糖素、YY 肽等的組合藥物作為肥胖治療藥物的開發和研究也正在進行中。替爾泊肽（GLP-1/GIP 雙重受體激動劑），peptide 20（一種 GIPR/GLP-1R/GCGR 三受體激動劑）因多重藥理作用，較單受體激動劑（如索馬魯肽）均表現出功效優越性。雖然具有多重藥效，但以上藥物的開發與研究仍是以 GLP-1 類胃腸道激素為主。

讓大腦來“管住嘴”

大腦負責調節每天攝入和消耗的熱量，但在肥胖患者中，這種平衡被破壞，導致體重增加。雖然 GLP-1 受體激動劑類藥物具有抑制食欲的作用，但藥物治療的依從性等問題始終存在。

據報道，在 2021 年開始使用 GLP-1 受體激動劑的人中約有三分之二在一年內停止使用，而停藥后面臨的體重反彈、相應的代謝獲益的消失等問題都證實了肥胖是一種慢性疾病。肥胖治療需要持續性，并有更多可供選擇的方案。

針對肥胖的病理生理機制，整合兩個或多個受體系統激動或拮抗作用的多模式減肥藥物也正在出現，如 GLP-1 受體激動劑與大腦中參與調節食欲的受體拮抗劑的聯合藥物。

GLP-1 受體激動劑與 NMDA 受體拮抗劑偶聯（GLP-1-MK-801）

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）是一種谷氨酸激活的陽離子通道，全基因組關聯研究表明，谷氨酸能神經傳遞和 NMDA 受體介導的突觸可塑性對維持體重穩態有重要意義。

來自丹麥哥本哈根大學的研究人員開發了一種將 GLP-1 受體激動作用與 NMDA 受體拮抗作用結合的分子（GLP-1-MK-801），在動物模型中實現了 GLP-1 激動和 NMDA 拮抗的雙重作用，有效逆轉代謝疾病的肥胖、高血糖和血脂異常，相關研究結果近期發布在 Nature 上。

研究發現與劑量匹配的單藥治療（即單用 GLP-1 受體激動劑及單用 MK-801）相比，GLP-1-MK-801 治療可有效降低體重，體重減輕與食物攝入量減少有關，有效實現“管住嘴”。

與 GLP-1 受體激動劑單藥治療相比，與無活性 GLP-1 偶聯的 MK-801 治療并沒有產生額外的減肥效果，這表明小鼠體重減輕由下丘腦中 NMDA 受體拮抗作用和 GLP-1 受體激動作用的協同藥理作用的引起。

不僅如此，GLP-1-MK-801 與 GLP-1 和 MK-801 聯合給藥相比，雖然對食物攝入量的影響相似，但 GLP-1-MK-801 表現出更好的減肥效果。這說明 GLP-1-MK-801 治療抵消了因攝入減少導致的適應性能量消耗降低的影響，與 GLP-1-MK-801 治療相關的減重益處可能來自對能量穩態和飲食行為的綜合影響。

為了評估偶聯物安全性，研究人員評估了肝臟、心血管系統等的關鍵標志物，未發現不良影響，GLP-1-MK-801 治療的安全性良好。
雖然 GLP-1 受體激動作用和 NMDA 受體拮抗作用協同糾正代謝紊亂的確切機制還有待進一步闡明，但這種實現雙效“管住嘴”的減肥藥物可能比目前市場上的減肥藥物作用更有效、更持久。

肥胖治療的未來

肥胖是一種基于生理的慢性疾病，并不是簡單的意志力的缺失。對于肥胖的病理生理機制、藥物或其他途徑治療方案的研究熱情使肥胖治療的未來充滿希望。協同多種激素作用、多模式的減肥療法，似乎更有效。

隨著對肥胖的生理學機制認識的不斷深入，各種藥物、介入、手術等治療手段的不斷開發與優化，更有效、更持久、更安全、更多樣的肥胖治療方案可能會出現。

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