有很多疾病，是病毒感染人體造成的，比如流感等等，為了更好地戰勝這些疾病，我們就得好好了解那些引起疾病的病毒。
那么問題來了，病毒體型太小太小，看不見摸不著，還可能感染研究者，那么我們該怎么做才能安全、方便地研究病毒呢？對此，研究者們想出了很多好辦法，下面咱們就簡單聊聊。
看見病毒真身，要靠“電”
我們聽見聲音是因為聲波，看見物體是因為光波，人類視覺只能夠感知到的光被稱為可見光，波長一般在 400～760 納米，因此，根據這個數據計算出：光學顯微鏡做得再精密，也超不過 200 納米的分辨率，可以看見細菌的樣子，卻無法捕捉到病毒的蹤跡。
光學顯微鏡的透鏡原理，是光的波粒二象性原理，1905 年，愛因斯坦提出光同時具有波和粒子的雙重性質。1924 年，德布羅意提出“物質波”概念，認為一切物質都具有波粒二象性，電子也會具有干涉和衍射等波動現象，這被后來的電子衍射試驗所證實。
簡而言之，光能做的電子也能做到，光做不到的電子能做到嗎？電子，原子核外帶負電荷的微小粒子，這個自帶“電”的光環，讓人們可以應用電磁場來給電子加速，高速的電子使得其波長大大縮短，如同光學顯微鏡中光聚焦的原理，將高速的電子束聚焦，從而實現提高分辨率的效果。
電子顯微鏡模型圖。圖書《流感病毒 躲也躲不過的敵人》
1931 年，厄恩斯特·盧斯卡（Erst Ruska）和馬克斯·克諾爾（Max Knoll ）研制了第一臺透視電子顯微鏡；1934 年，分辨率提高到了50 納米；1939 年，高分辨率電子顯微鏡的分辨率已經達到了 3 納米；1978 年，掃描隧道顯微鏡的分辨率可達0.01 納米，最小分辨的兩點間距離為原子直徑的 1/10，電子又回歸到了原子的身邊。
高分辨顯微技術的發展，已經讓人類不僅僅看到了病毒，還看到了病毒的蛋白質，以及病毒的核酸，看得從外到內通通透透，極速的電子賦予了人類“慧眼”，在生命的微觀尺度上，解決了“形”的問題。
病毒遺傳信息，如何獲得？
人類要開展生命科學研究，只是“看見”是遠遠不夠的，要深入了解生命的本質，把遺傳信息作為突破口是一個不錯的選擇。新的問題又出現了，如果要獲取細胞或者病毒的核酸，仍采用洗涮繃帶式的提取方法，就要培養和消耗大量的生物材料，有沒有什么辦法可以直接復制和擴增所需的目標片段 DNA，直接在分子水平上開展工作呢?
由“大”變“小”易，由“少”變“多”難，如果按照 A、T、G、C 的化學性質，一個一個合成后鏈接而成，將是一項成本高昂而又費時費力的工程。DNA 的半保留復制是生物演化和傳代的重要途徑，雙鏈 DNA 在多種酶的作用下可以變性解旋成單鏈，在 DNA 聚合酶的參與下，根據堿基互補配對原則復制成同樣的兩分子拷貝。
DNA“密碼子” 圖書《流感病毒 躲也躲不過的敵人》
據此，將 DNA 的雙螺旋結構打開，形成兩條互補的單鏈 DNA，在某種核酸聚合酶作用下，以解旋的單鏈 DNA 為模板，遵循四類堿基配對的原則，合成新的互補 DNA 單鏈，并將此反應以對數級增長反復進行，最終實現“流水線”式的自動化裝配體系。這個基本原理就是：聚合酶鏈反應（PCR）。
猶如在煙波浩渺的堿基海洋中，發現了生命密碼的指南和航標，PCR 技術為核酸分子獲取和應用開辟了航道。
研究病原體，安全必不可少
病原微生物是指可以侵犯人體，引起感染甚至傳染病的微生物，也稱為病原體。病原體中，以細菌和病毒的危害性最大。病原體在宿主中進行生長繁殖、釋放毒性物質等引起機體不同程度的病理變化，這一過程稱為感染，嚴重時甚至會導致機體死亡。
人類可以通過遺傳信息研究病毒，也可以通過蛋白質結構功能研究病毒，萬變不離其宗，最終還是要研究活的病毒，這可是一項危險的事業。20 世紀 40 年代，世界各國實驗室感染問題漸漸為人們所重視，20 世紀 80 年代，世界衛生組織（WHO）將全球的生物安全實驗室分為四級。
我國對病原微生物危害程度的劃分準則由一級至四級逐漸下降（而世界衛生組織及國外病原微生物危害程度的劃分準則由一級至四級逐漸上升）:
第一類病原微生物，是指能夠引起人類或者動物非常嚴重疾病的微生物，以及我國尚未發現或者已經宣布消滅的微生物。
第二類病原微生物，是指能夠引起人類或者動物嚴重疾病，比較容易直接或者間接在人與人、動物與人、動物與動物間傳播的微生物。
第三類病原微生物，是指能夠引起人類或者動物疾病，但一般情況下對人、動物或者環境不構成嚴重危害，傳播風險有限，實驗室感染后很少引起嚴重疾病，并且具備有效治療和預防措施的微生物。
第四類病原微生物，是指在通常情況下不會引起人類或者動物疾病的微生物。
P4實驗室構造示意圖。來源：圖書《流感病毒 躲也躲不過的敵人》
而生物安全實驗室，是通過防護屏障和管理措施，能夠避免或控制被操作的有害生物因子危害，達到生物安全要求的生物實驗室和動物實驗室。實驗室生物安全防護水平（Biosafety Level，BSL;或 Protection，P）分為一級、二級、三級和四級，一級防護水平最低，四級防護水平最高，這與國際對病原微生物定級一致，而與我國對病原微生物定級正好反過來。
生物安全防護水平為一級的實驗室（P1）：適用于操作在通常情況下不會引起人類或者動物疾病的微生物，即世界衛生組織劃定危險等級一級的微生物（四類病原微生物，如麻疹病毒、腮腺炎病毒等）。
生物安全防護水平為二級的實驗室（P2）：適用于操作能夠引起人類或者動物疾病，但一般情況下對人、動物或者環境不構成嚴重危害，傳播風險有限，實驗室感染后很少引起嚴重疾病，并且具備有效治療和預防措施的微生物，即世界衛生組織劃定危險等級二級的微生物（三類病原微生物，如金黃色葡萄球菌、乙型肝炎病毒等）。
生物安全防護水平為三級的實驗室（P3）：適用于操作能夠引起人類或者動物嚴重疾病，比較容易直接或者間接在人與人、動物與人、動物與動物間傳播的微生物，即世界衛生組織劃定危險等級三級的微生物（二類病原微生物，如霍亂弧菌、狂犬病毒等）。
生物安全防護水平為四級的實驗室（P4）：適用于操作能夠引起人類或者動物非常嚴重疾病的微生物，以及我國尚未發現或者已經宣布消滅的微生物，即世界衛生組織劃定危險等級四級的微生物（一類病原微生物，如埃博拉病毒、尼帕病毒等）。
“工欲善其事，必先利其器”。電子顯微鏡呈現出了病毒的原形，照片中記錄了幾乎所有已知病毒的形態和大小;PCR 技術獲取了充足的生物背景，數據里存儲了能夠分離檢測到的各型各種病毒核酸序列;生物安全實驗室提供了防護病毒感染條件的平臺，人類已經擁有和升級了所有安全防護等級下的設施保障。“今日長纓在手，何時縛住蒼龍。”
作者
高福，中國科學院院士，中華醫學會副會長，中國疾病預防控制中心主任
劉歡，中國科學院武漢病毒研究所副研究員，中國科普作家協會會員
來源丨圖書《流感病毒 躲也躲不過的敵人》
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