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作者：段躍初 黃湘紅

據(jù)科學美國人 2024 年 8 月 14 日 報道：在生命的微觀世界中，細胞是一切生命活動的基本單位。而在細胞內部，存在著一些神秘的水滴，即生物分子凝聚物，它們正逐漸揭開生命奧秘的面紗，為生物學研究帶來全新的視角和突破。

所有生物皆由細胞構成，細胞內部有著復雜而精妙的結構。除了我們熟知的被膜包圍的細胞器，如線粒體、細胞核等，還有一類無膜的細胞器——生物分子凝聚物。在過去的十年中，生物學家逐漸認識到，這些看似微小的液滴在細胞功能中扮演著比以往所認知的更為重要的角色。

細胞生物學的教科書式描述往往側重于那些具有明確膜結構的細胞器，然而，這種描述是不完整的。生物分子凝聚物的發(fā)現(xiàn)，讓我們對細胞的內部世界有了更全面的理解。它們就像細胞內的“小社區(qū)”，濃縮著蛋白質或其他生物分子，執(zhí)行著特定的任務。這些液滴的存在并非偶然，而是細胞在漫長的進化過程中形成的一種高效的組織和調控方式。

生物分子凝聚物的物理學原理充滿了神秘色彩。熱力學，這個物理學中研究熱與其他形式能量關系的分支，為我們理解液液相分離提供了理論基礎。以常見的油和水為例，當兩者混合后，在一定條件下會自動分離成兩個不同的相。類似地，當細胞內的蛋白質、DNA 或 RNA 等分子以高濃度聚集時，也可能發(fā)生相分離，形成生物分子凝聚物。但與簡單的油水分層不同，細胞內的許多凝聚物是動態(tài)變化的，它們暫時存在，隨著細胞的需求和環(huán)境的變化而形成或消失。

在生物分子凝聚物的研究歷史中，有著眾多先驅者的足跡。早在 1782 年，丹麥自然學家奧托·弗雷德里克·穆勒就觀察并繪制了綠藻中的類核蛋白，這是已知最早的生物分子凝聚物之一。隨后，在 19 世紀 30 年代，德國生理學家魯?shù)婪颉ね吒窦{和加布里埃爾·瓦倫丁對神經細胞核內的微小結構進行了觀察。1899 年，美國生物學家埃德蒙·B·威爾遜提出了細胞細胞質并非均勻液體的觀點。而到了 2009 年，一項具有里程碑意義的研究首次直接證明了生物分子凝聚物可以在活細胞內形成。

對于像特雷弗·格蘭普雷這樣的研究者來說，他們的研究之旅充滿了挑戰(zhàn)與驚喜。格蘭普雷以生物學專業(yè)入學，卻被物理學的定量本質所吸引。他致力于研究細胞內的相分離現(xiàn)象，尤其是在 T 細胞內形成的凝結物。通過與合作者的共同努力，他們揭示了特殊類型凝聚體在細胞中形成的復雜過程，為深入理解細胞的免疫調節(jié)機制提供了重要線索。

生物分子凝聚物的形成機制是多樣的。一方面，合適的條件可以促進化學鍵的形成，使單個蛋白質分子能夠彼此鍵合，從而形成凝聚物。另一方面，含有本質無序區(qū)（IDR）的蛋白質，由于其氨基酸序列的高度重復性以及電荷分布的特點，也能夠通過與水的復雜相互作用以及與其他氨基酸的吸引或排斥，形成單獨的相。此外，還有一些凝聚物是通過耗能的“主動”過程形成的。例如，莎倫·格洛澤的研究表明，在特定的化學反應條件下，中心體這一有助于協(xié)調細胞分裂的液狀細胞結構能夠穩(wěn)定存在，其大小和數(shù)量與化學反應中使用的能量密切相關。

細胞內的神秘液滴在多種疾病中扮演著重要角色。在神經退行性疾病中，如肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）、阿爾茨海默病和帕金森病，異常的蛋白質相變和凝聚體形成是導致神經細胞功能障礙和死亡的重要原因。以 ALS 為例，編碼 FUS 的基因突變會導致遺傳性 ALS，其在試管實驗中的變異形式的凝集物類似于患者腦組織中的 FUS 蛋白團。隨著時間的推移，這些液滴的性質發(fā)生變化，變得更加密集，需要更大的力量才能變形。類似的過程也可能出現(xiàn)在其他神經退行性疾病中，如阿爾茨海默病中的淀粉樣纖維形成和帕金森病中的核糖核蛋白沉積。這提示我們，正常的生理條件支持這些蛋白質的液態(tài)，而疾病的發(fā)生可能與從液態(tài)向固態(tài)聚集態(tài)的轉變有關。

在癌癥研究中，某些癌癥相關的蛋白質可能通過形成凝聚物來調節(jié)細胞的增殖、分化和凋亡等過程。例如，參與腫瘤細胞耐受性的關鍵通路蛋白 yap 會發(fā)生相變并生成生物分子凝聚體，過多 yap 凝聚體的形成與耐受性產生密切相關。通過抑制其形成，有望為癌癥治療提供新的策略。

心血管疾病方面，一些與心血管功能相關的蛋白質凝聚物的異?？赡苡绊懶呐K和血管的正常生理功能，但其具體機制仍有待進一步研究。

為了深入研究生物分子凝聚物在疾病中的作用，科學家們采用了多種先進的技術手段?；蚓庉嫾夹g，如 CRISPR-Cas9，能夠精確地改變與凝聚物形成相關的基因，從而觀察基因的變化對疾病模型的影響。蛋白質組學分析則利用質譜等技術，全面檢測疾病狀態(tài)下細胞內蛋白質的組成和變化，特別是與凝聚物相關的蛋白質。高分辨率顯微鏡技術，包括共聚焦顯微鏡、超分辨顯微鏡等，讓我們能夠直接觀察細胞內凝聚物的細微形態(tài)、分布和動態(tài)變化。

活細胞成像技術結合熒光標記，使我們可以在細胞保持生理活性的狀態(tài)下，對生物分子凝聚物進行長時間的實時觀測。熒光共振能量轉移（FRET）技術通過檢測熒光分子之間的能量轉移，揭示凝聚物中分子間的相互作用。全內反射熒光顯微鏡（TIRF）能夠選擇性地激發(fā)靠近細胞膜表面的熒光分子，有助于觀察細胞表面附近的凝聚物。熒光壽命成像（FLIM）則通過測量熒光分子的壽命變化來反映其周圍環(huán)境和相互作用的改變。雙光子激發(fā)熒光顯微鏡使用長波長的激光激發(fā)熒光分子，減少對細胞的光損傷，適用于長時間的實時觀測。光片熒光顯微鏡能夠快速獲取高分辨率的三維圖像，對于研究凝聚物在細胞內的空間分布和動態(tài)變化具有獨特優(yōu)勢。

除了在疾病研究中的重要性，生物分子凝聚物的新物理學在其他領域也有著廣泛的應用前景。在染色質組裝的研究中，發(fā)現(xiàn)核小體的乙?；揎椏梢哉心继囟ǖ鞍踪|，形成新的液相，從而動態(tài)調控染色質的組裝。在細胞骨架的形成過程中，某些與肌動蛋白結合的蛋白質能夠發(fā)生液-液相分離現(xiàn)象，自我組裝形成平面 f-actin 網(wǎng)絡，作為形核中心將多根微絲粘連成捆。在果蠅的個體發(fā)育研究中，參與神經母細胞不對稱分裂的生物分子凝聚體能夠不對稱地分布在細胞兩極，對神經細胞的分化起到關鍵作用。在神經突觸的形成與變化中，蛋白質之間的相互作用引發(fā)相分離，“沉積”到脂質膜表面參與神經遞質的信號傳導，甚至與人的睡眠和意識等復雜生理過程密切相關。

總的來說，生物分子凝聚物的新物理學為我們打開了一扇通向細胞內部微觀世界的新窗口。雖然我們對其的認識還處于不斷發(fā)展和完善的階段，但隨著研究的深入和技術的進步，我們有理由相信，這一領域的研究將為人類理解生命的奧秘、攻克各種疾病以及推動生物科學的發(fā)展帶來前所未有的機遇和突破。未來，我們期待更多關于生物分子凝聚物的神秘面紗被揭開，為人類健康和科學進步貢獻更多的力量。