鼻塞、流膿涕、呼吸只能靠嘴、嗅覺失靈、頭痛難眠......罹患慢性鼻竇炎鼻息肉的患者，飽受這一系列癥狀困擾，疑惑“為什么鼻炎總是反反復復”。殊不知，這類過敏性疾病成為世界難題已久。
1月16日，首都醫科大學附屬北京同仁醫院耳鼻咽喉頭頸外科張羅教授團隊、清華大學醫學院祁海教授團隊、清華大學生命學院王建斌教授團隊，在《自然》（Nature）發表最新合作研究成果《表達顆粒酶K的CD8+T 細胞促進復發性氣道炎癥疾病》，揪出了這類頑疾背后的“真兇”——一類全新的記憶性CD8+T細胞，找到了難治性慢性鼻竇炎鼻息肉反復發作的全新免疫學機制。
這項“中國發現”有望打破慢性鼻竇炎鼻息肉容易復發、并發癥多、患者生活質量差的現狀。通過揭示新藥物靶點和全新作用機制，為改變慢性鼻病乃至其它過敏性疾病的治療格局提供了重要理論依據和實踐指南。
1月17日上午，“北京同仁醫院-清華大學《自然》雜志科研合作成果發布會”在清華大學舉行，張羅教授向中外媒體記者介紹最新研究成果。
十年探索尋“兇手”
中國團隊揭示鼻病頑疾背后真相
慢性鼻竇炎是一種常見的慢性鼻病，其癥狀通常表現為鼻塞、流膿涕、嗅覺減退或喪失、頭痛等，影響全球數億人的生活質量。
現有的治療方法如鼻噴或口服激素類藥物、鼻內鏡手術等，盡管這些方法能在一定程度上緩解癥狀，但對于約3000萬患有難治性慢性鼻竇炎鼻息肉的患者來說效果有限，且治療后易復發。這些患者還往往伴有哮喘等并發癥，日常生活和工作受到嚴重影響。
長久以來，究竟是什么原因導致難治性慢性鼻竇炎鼻息肉遷延復發，如何能找到治療新靶點，是困擾全世界耳鼻喉科臨床醫生的難題。
為了攻克這一難題，解決數千萬患者的“呼吸之痛”，北京同仁醫院的臨床團隊和清華大學的基礎科研團隊經過近十年不懈探索，最終發現了個中關鍵——一類不同尋常的記憶性CD8+T淋巴細胞亞群。
身體里的“免疫衛士”
卻是疾病復發的“罪魁禍首”
如果把白細胞比作一支守護人體健康的“部隊”，那么T淋巴細胞就是其中可以實施精準打擊的“精銳”。其中，被稱為記憶性CD8+T淋巴細胞的是“特種兵”，在與病毒的斗爭中千錘百煉成為經驗之師，能在機體再次遭遇同樣敵人時迅速投入戰斗。它們通過使用穿孔素在被病毒感染的細胞上打孔，并注入一種被稱為顆粒蛋白酶B的“毒素”來殺死這些細胞，從而消滅病毒。人體里還有一種被稱為補體的重要防御系統，通常由識別了病毒的抗體來激活，通過在病毒感染的細胞表面打孔來殺死細胞，并通過從血液里招募白細胞來促進炎癥反應。
研究團隊通過分析病人的鼻息肉組織，發現了一群不同尋常的記憶性CD8+T淋巴細胞。這些細胞不分泌傳統的顆粒蛋白酶B卻分泌顆粒蛋白酶K，并且在每次疾病復發時都會出現在息肉組織。這些T細胞似乎識別了過敏原和自身細胞的成分。更重要的是，顆粒蛋白酶K不需要抗體就可以直接激活身體里的補體系統，加重組織細胞損傷，使炎癥反應愈演愈烈。更為棘手的是，這些分泌顆粒蛋白酶K的細胞尤其“活躍”，會源源不斷地從外周血奔赴鼻部組織，循環往復，生生把小病拖成“老大難”，讓鼻竇炎反復發作，難以治愈。
張羅（右二）與同事在手術中。首都醫科大學附屬北京同仁醫院供圖
基于這些重要發現，研究人員進一步探索了通過抑制顆粒蛋白酶K來治療疾病的可能。動物實驗結果顯示，清除或抑制CD8+T淋巴細胞中的顆粒蛋白酶K，可以顯著減輕炎癥，達到良好的治療效果。這些結果表明，顆粒蛋白酶K和分泌這一物質的記憶性CD8+T細胞是難治性慢性鼻竇炎鼻息肉復發的重要因素，很可能成為預測這類疾病進展和治療響應的重要生物標志物。
開創性研究“劍指未來”
“中國發現”有望改變治療格局
基于北京同仁醫院與清華大學的這項合作研究，顆粒蛋白酶K將會是慢性鼻竇炎鼻息肉和相關過敏性疾病的一個全新藥物靶點。未來，通過靶向顆粒蛋白酶K的藥物分子來控制炎癥、減少復發，可能成為突破這一類疾病治療格局的新路徑。
這項開創性研究，通過發現一類全新的記憶性CD8+ T細胞亞群，解析顆粒蛋白酶K通過激活補體促進炎癥的全新通路，提出了以慢性鼻竇炎鼻息肉為代表的呼吸道慢性炎癥背后的免疫學新機制，為開發新治療方法奠定了理論基礎。同時，這項研究的發表，標志著中國學者在難治性慢性鼻竇炎鼻息肉研究及臨床轉化應用領域走在了國際前沿。
研究團隊
北京同仁醫院張羅教授、清華大學祁海教授、清華大學王建斌副教授和清華大學劉欣副研究員為本文的共同通訊作者；北京同仁醫院藍鳳研究員、清華大學生命學院、基礎醫學院博士生李籍舟、繆文軒、孫菲是共同第一作者。北京同仁醫院王成碩教授、王向東教授和段甦主任醫師為課題作出了重要貢獻。
這項研究獲得了國家重點研發計劃、清華大學自主科研計劃、國家自然科學基金委、山西醫科大學—清華大學醫學院前沿醫藥生物技術研究專項、國家衛生健康委與新基石基金會的支持。
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