2021年是一項(xiàng)基本發(fā)現(xiàn)的百年紀(jì)念，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)在每一本生物化學(xué)教科書中都有講授。1921年，德國醫(yī)生奧托·瓦爾堡觀察到癌細(xì)胞以一種奇怪的低效方式從葡萄糖中獲取能量：癌細(xì)胞不用氧氣“燃燒”葡萄糖，而是像酵母一樣進(jìn)行發(fā)酵。這種不依賴氧的過程發(fā)生得很快，但葡萄糖中的大部分能量沒有被利用。
多年來，人們提出各種各樣的假說解釋瓦氏效應(yīng)，包括癌細(xì)胞具有線粒體缺陷，因此不能控制葡萄糖的燃燒，但這些解釋都經(jīng)不起時(shí)間的考驗(yàn)。
現(xiàn)在，基于大量的基因和生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，免疫學(xué)家Ming Li領(lǐng)導(dǎo)的斯隆—?jiǎng)P特琳研究所一支研究團(tuán)隊(duì)給出了一個(gè)答案，將其歸結(jié)為瓦氏新陳代謝和強(qiáng)大的酶（PI3激酶）在細(xì)胞中活動(dòng)之間的聯(lián)系。相關(guān)成果近日發(fā)表于《科學(xué)》。
“PI3激酶是一個(gè)關(guān)鍵的信號(hào)分子，其功能幾乎像細(xì)胞代謝的總指揮。”Li說，“大多數(shù)耗能的細(xì)胞事件，包括細(xì)胞分裂，只有當(dāng)PI3激酶發(fā)出信號(hào)時(shí)才會(huì)發(fā)生。”
隨著細(xì)胞向瓦氏代謝轉(zhuǎn)移，PI3激酶的活性增加，進(jìn)而增強(qiáng)了細(xì)胞分裂的“決心”。這類似于總司令的“擴(kuò)音器”。
這一發(fā)現(xiàn)修正了生物化學(xué)家普遍認(rèn)為的觀點(diǎn)，即新陳代謝是細(xì)胞信號(hào)傳遞的次要環(huán)節(jié)。他們還認(rèn)為靶向代謝可能是阻止癌癥生長的有效方法。
該團(tuán)隊(duì)研究了免疫細(xì)胞的瓦氏代謝——免疫細(xì)胞也依賴這種看似低效的代謝形式。當(dāng)免疫細(xì)胞被警告存在感染時(shí)，一種被稱為T細(xì)胞的特定細(xì)胞從典型的需氧代謝形式轉(zhuǎn)變?yōu)橥呤洗x，因?yàn)樗鼈兊臄?shù)量不斷增加，并增強(qiáng)了抵抗感染的機(jī)制。
控制此轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵“開關(guān)”是一種被稱為乳酸脫氫酶A(LDHA)的酶，該酶是響應(yīng)PI3激酶信號(hào)傳導(dǎo)而成的。由于這種轉(zhuǎn)換，葡萄糖僅保持部分分解，并且細(xì)胞的胞質(zhì)溶膠中會(huì)迅速產(chǎn)生稱為ATP的細(xì)胞能量。相反，當(dāng)細(xì)胞使用氧燃燒葡萄糖時(shí)，部分分解的分子到達(dá)線粒體，并在那里進(jìn)一步分解，從而延遲生成ATP。
團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)，缺乏LDHA的T細(xì)胞不能維持PI3激酶的活性，因此不能有效抵抗感染。這意味著這種代謝酶控制著細(xì)胞的信號(hào)活動(dòng)。
與其他激酶一樣，PI3激酶依賴ATP發(fā)揮作用。由于ATP是瓦氏代謝的凈產(chǎn)物，因此在瓦氏代謝和PI3激酶活性之間建立了一個(gè)正反饋回路，確保PI3激酶的持續(xù)活性，從而確保了細(xì)胞分裂。
至于為什么激活的免疫細(xì)胞會(huì)優(yōu)先采用這種代謝方式，Li懷疑這與細(xì)胞需要快速產(chǎn)生ATP來加速細(xì)胞分裂和對(duì)抗感染的機(jī)制有關(guān)。正反饋回路確保了一旦這個(gè)程序啟動(dòng)，就會(huì)一直持續(xù)到感染被根除。
Li表示，PI3激酶是癌癥中最活躍的信號(hào)途徑之一。與免疫細(xì)胞一樣，癌細(xì)胞可能利用瓦氏代謝來維持這種信號(hào)通路的活性，從而確保其持續(xù)生長和分裂。研究結(jié)果提出了一種有趣的可能性，即通過阻斷LDHA的活性抑制癌細(xì)胞的生長。
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1126/science.abb2683
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